Kanyár, Béla

Szutrély, Judit

Végső, László

Szutrély Judit

Kanyár Béla

Végső László

University of Szeged

- 35 -SOTE Számítástechnikai Csoport és Számítástechnikai Koordinációs Intézet Transzportkinetikai modellek paramétereinek becslése Szutrély Judit, Kanyár Béla és Végső László Az elmúlt évben beszámoltunk a transzportfolyamatok kom-pár tmentmodel lekkel történő leirásáról és a modell ismeretlen paramétereinek becsléséről (1). Vizsgálataink továbbfejleszté-sénél a következő céljaink voltak: 1/ ujabb paraméterbecslési eljárások kipróbálása és ösz-szehasonlitása nyomjelző kísérletek modellezése szem-pontjából , 2/ a becsült paraméterek hibájának kiszámitása, amelyet gyakran elhanyagolnak, pedig e hibák ismerete nélkül nem lehet a becsült paraméterértékeknek jelentőséget tulajdonítani, 3/ a vörösvértest K + transzportfolyamat modellezése a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Biofizikai Inté-zetében végzett kisérletek alapján (2). A biokémiá-ból már viszonylag részletesen ismert folyamat (3) transzportsebességi állandóinak kvantitatív becslé-sét adjuk. - 36 -1. ábra Az 1. ábrán látható a paraméterbecslés gondolatmenete. A vizsgált rendszerre és matematikai modelljére ugyanazt a jelet adva összehasonlítjuk a kettő válaszát. Az ezekből kép-zett hibafüggvény /eltérésfüggvény/ alapján a modell paramé-tereit addig változtatjuk, ameddig minimális eltérést nem ka-punk. A paraméterek becslésének első lépése tehát a hibafügg-vény abszolút minimumhelyének megkeresése. Ehhez az iterációs folyamathoz szükséges kezdeti paramétereket rendszerint bioló-giai ismeretekből durván becsüljük. A paraméterbecslést akkor végezzük el helyesen, ha minden olyan paraméterkombinációt megadunk, amely a hibafüggvény ab-szolút minimumától lényegesen nem különböző illeszkedést, hi-bát ad. Ez a paraméterek konfidencia-tartományát jelenti. F-próba segítségével /adott szignifikancia—szinten/ megadhat— - 37 -együtthatói az un. transzportállandók. A mérési hibák, jellegének Ismeretében hibafüggvényként a következő négyzetes relatív eltérésfüggvényt definiáltuk: ahol N a mérési pontok száma . Kétkompartmentes esetben - amikor a vérben csak a plaz-mát és a vörösvértestet különböztetjük meg - a hibafüggvény-re, a két paraméterre és ezek konfidencia-intervallumára ka-pott eredmények az első táblázatban láthatók. A 3. ábrán egy háromkompartmentes háromparaméteres mo-dellt láthatunk, a középső rekesz a membránt képviseli. Itt egyrészt a plazma, másrészt a membrán és intracelluláris tér együttes aktivitását tudtuk mérni. A visszafelé irányuló transzportnál feltételeztük, hogy a membránnak nincs szere-pe. Az eredmények a 2. táblázatban vannak feltüntetve. A 4. ábrán az előző modell négyparaméteres változata látható, azaz a membrán szerepét nem hanyagoltuk el a K+ kiáramlásánál. A számolt jellemzők a 3. táblázatban vannak. Utolsó modellváltozatunkban - 5. ábrán - megkülönböztet-tük a membrán külső és belső felét. A 4. táblázatból látha-tó, hogy az erre kapott hibafüggvény értéke rosszabb az elő-zőnél, holott itt is négy paraméter szerepel. Egyes esetekbén más módszerrel is meghatároztuk a transz-portegyütthatókat, mint az a táblázatban is látható . Mivel a modell állandóegyütthatós differenciálegyenlet-rendszer, ennek megoldása expón enciá1isok összegeként irható fel. Ezért a mért görbékhez megfelelő számú exponenciális függvényt illesztettünk. - 38 -P M 1 3. ábra p M 1 2 3 ) v A mérőhelyek 4. ábra P M K M B I 5. ábra - 39 -juk azt a hibafüggvény értéket, amely még nem különbözik szig-nifikánsan a minimumértéktol. Ezen a szinten elmetszve a hi-bafüggvény felületét, megkapjuk a paraméterek konfidencia-in-tervallumát [2. ábra/. paraméter konfidencia-intervallum \ 2. ábra A hibafüggvény elmetszésére egy, Richalet által kidol-gozott módszert és számitógépi programot használtunk (4) . A módszer előnye, hogy a felület analitikus tulajdonságait nem használja ki, alakjára kevés kikötést tesz,: ezért a gyakorlatban jól használható. A vázolt paraméterbecsléssel értékeltük ki a vörösvér-test K + transzportfolyamat mérési eredményeit. E transzport-folyamat - mint biokémiai reakciók láncolata - a kompartment-analizis módszereivel is tárgyalható. A membránban elhelyezke-dő és különböző carrier-ekhez vagy módosulataihoz kötött K + más-más kompártmentet képvisel. A transzportot rádioaktiv izotóppal yizsgálják. Feltételezhető, hogy a rendszer dina-mikus egyensúlyi állapotban van, igy a rádioaktiv koncent-rációjának változása állandó együtthatós elsőrendű homogén lineáris differenciálegyenlet-rendszerrel leirható, melynek Szemléletesség kedvéért a táblázatokban ((j)A-t) egy átlagos százalékos relatív hibát tüntettünk fel. Tehát = 100 f <J>/n' 1. táblázat <X 24 min. legjobb max. min. legjobb max. • 11 % 0,002. 0,0048 0,007 0,012 0,014 0,016 Exp.illesz-tésből 0,0038 0,012 2 . t á b l á z a t « 3 1 h min. legjobb max. min. legjobb max. min. legjobb max. 11 % 0,012 0,014 0,016 0,004 0,52 4 0,002 0,005 0,09 3. táblázat #41 min. legjobb max. min. legjobb max. min. legjobb max. min. legjobb max. 4,4 % 0,05 0,11 0,53 0,02 0,027 0,05 0 0,0012 0,003 0,03 0,06 0,15 Exp.illesz-tésből 0,06 0,028 0,0001 0,03 4. táblázat h 0 04x4 <Xn a « min. legjobb max. min. legjobb max. min. legjobb max. min. legjobb. max. 10,5 % 0,0025 0,004 0,008 0,011 0,013 0,016 0,005 0,5 1,9 0,1 0,5 3 - 41 -A paramétereket az exponenciális függvények lineáris sorfej-tése alapján kapható iterációs legkisebb négyzetek módszeré-yel határoztuk jrteg (5) . Az igy kapott paramétefértékekből kiszámítottuk, a differenciálegyenlet-rendszerben szereplő paramétereket. Azokban az esetekben, amikor az iterációs el-járás konvergált, a konfidencia-intexvalltomba eso paramétere-ket kaptunk. Tehát ezzel a módszerrel is ugyanolyan jó becs-lést értünk el. A paraméter konfidencia-intervallumok felvilágosítást adnak, arról, hogy a mérések- az egyes paraméterekről mennyi információt tartalmaznak., ugyanis látható, hogy egyes para-méterekre tágabb, másokra szűkebb konfidencia-intervallumot kaptunk. Pl. az 21 e9Y"ütth_ató mindegyik modellben jól meg-határozott. A háromkompartmentes négyparaméteres modellnél viszont az látsziJc, hogy az o e g y nagyon rosszul meghatározható ki-csi érték:. Ra pontosabban akarjuk, meghatározni, az eddiginél hosszabb intervallumon kell mérni. 6. ábra - 42 -A 6. ábrán láthatók a mért értékek és a modellekből szá-molt értékek. A négy modell közül három rosszul illeszkedik, az ezekből számolt értékek annyira egybeesnek, hogy nem is ábrázoltuk őket külön. E három modell hasonló viselkedése ma-gyarázható a paraméterekre kapott értékek alapján. Ugyanis a sorosan kapcsolt kompartmentek transzportegyütthatói között nagyságrendi különbség van. Lassú kompartment után következő gyors kompartmentet nem lehet jól megkülönböztetni és transz-portkoefficienseit becsülni. Ez megfelel a nagy transzport-együtthatók széles konfidencia-intervallumának. •Egy modellre akkor mondhatjuk, hogy jól illeszkedik a r̂oért értékekre, ha azoktól való eltérése a mérési hibánál ki-sebb. Az eddigi méréseknél átlagosan 4-5 % hibával mértek, en-nek alapján a háromkompartmentes négyparaméteres modell illesz-kedik a mérésekre. A hibafüggvény értékek és a paraméterek konfidencia-in-tervallumai alapján az alábbi következtetéseket vontuk le: 1/ a rendelkezésünkre álló mérési eredmények alapján az eddigieknél komplikáltabb modellt nem érdemes vizs-gálni . 2/ biokémiai meggondolásokból ismert bonyolultabb model-lek vizsgálata és a paraméterek jobb meghatározható-sága érdekében a következőket javasoljuk: a/ ujabb mérési lehetőségek figyelembevételével a mé-rés pontosságát és a mérési idő hosszát növelni fogjuk, b[ a modellbe más Ismereteket Is célszerű beépíteni, pl. az ahszolut K* koncentráció méréséből a rádio-aktiv izotóp egyensúlyi eloszlása meghatározható, ami a paraméterek közt egy összefüggést ad. - 43 -A továbbiakban ismertetni szeretnénk, a paraméterbecs-lés során felhasznált ninimumkereso eljárások, jellegét és az azokkal szerzett tapasztalatokat. A mimimumkereső eljárások két szempontból is csoporto-síthatók. Egyrészt aszerint, hogy a minimalizálandó függvény-nek csak. az adott pontban felvett értékeit vagy analitikus tulajdonságait pl. az első vagy másodrendű deriváltakat is felhasználja. Az első csoporthoz tartozókat kereső eljárások-nak, a másodikba esőket pedig analitikus módszereknek nevez-zük. A módszerek feloszthatók aszerint is, hogy a minimumke-resés mely fázisában használhatók. Az un. elsőrendű módsze-rek jól működnek a minimumtól távol eső kezdőponttól elindul-va, de a minimum közelében lassan konvergálnak. A másodrendű módszerek viszont - amelyek azt használják ki, hogy a minimum közelében a hibafüggvény kvadratikus alakkal közelíthető -jól konvergálnak a minimum közelében, viszont nem vagy lassan konvergálnak, ha a minimumtól távol eső pontból inditjuk el őket. E kétfajta módszer tehát kiegészíti egymást: a minimum-keresés kezdetén elsőrendű, később másodrendű eljárást célsze-rű használni. Az általunk felhasznált módszerek a következő-képpen osztályozhatók: kereső analitikus elsőrendű Nelder-Mead (6) féle. simplex . . Steepest-descent (7) New.ton-.Raph.son (7) Fletcher-PowellC8) másodrendű véletlen irányok módszere . (.7.) . Az irodalomban nem egységes az álláspont, hogy olyan e-setben, ahol numerikusan kell a deriváltakat kiszámolni, cél-szerü-e analitikus módszereket alkalmazni. Természetesen na-- 44 -gyón függ ez a mérési hiba nagyságától, mert ez befolyásolja a felület simaságát. Ezért megvizsgáltuk, hogy nyomjelző kí-sérletekre jellemző hibászinten és numerikusan számolt deri-r. yált esetén a különböző módszerek hogyan működnek. Két táblázatban /5. és 6. táblázat/ mutatjuk be, hogy két-és négyparaméteres modell esetén ugyanolyan kezdőpara-méterekből kiindulva a különböző módszerekkel milyen eredmény-re jutottunk. A mi. esetünkben a deriváltakat nem használó szimplex módszer működött a legjobban,de ennek oka lehet még az is, hogy a szimplex módszer kevésbé érzékeny a paraméterek skálázására. A deriváltakat használó módszerek között nem le-het sorrendet felállítani. . A Fletcher-Powell módszer egy kombinált módszer, mely az iteráció kezdetén elsőrendű módszerként működik, majd amikor eléri a kvadratikus tartományt, másodrendű módszerként gyor-san konvergál. A mi esetünkben a Fletcher-Powell módszer kb. olyan eredményt adott, mint az elsőrendű analitikus módszer, tehát kvadratikus konvergencia-tulajdonságait nem használta ki. Ennek két oka lehet: 1/ nem mindig ért el abba a tartományba, ahol a kvad-ratikus közelítés már jó, 2/ a minimum közelében - a felület lapos részén - a felület egyenetlenségei lényegesen elrontották a derivált numerikusan számolt értékét. A véletlen irányok módszere a minimumponttól távol in-dítva tul sok Időt yesz igénybe, viszont az elsőrendű módsze-rek folytatásaként elengedhetetlen, ugyanis a négy modell kö-zül kettőnél csak azzal találtuk meg a minimum értékét. Ezért ezt a módszert a másodrendű módszerekhez soroltuk, bár a hi-bafüggvény alakjáról nem tesz fel semmit. - 45 -5. táblázat Kétkompartmentes modell Hibafüggvény értékek (<t>A) Kiindulási pont 17 43 6,2 86 Simplex 11,7 11,6 11,6 11,6 Steepest-descent 16,4 16,7 11,4 11 • Fletcher-Powell 16,4 16,6 11,4 14,8 Newt on-Raphson 18,7 19,9 15,1 17,6 | 6. táblázat Háromkompartmentes négyparaméteres modell Hibafüggvény értékek Kiindulási pont 21 102 45 59 102 65 7,1 Simplex 4,36 6,1 10,7 10,7 4,4 5,2 6,3 Steepest-descent 5,2 5,6 16,4 16,8 7,3 11,8 4,8 Fletcher-Powell 4,8 17 15,8 11,4 13,4 17,4 6,6 Newton-Raphson 5,2 11 19,8 19,9 8,3 11,6 5 - 46 -Eddigi tapasztalataink alapján, tehát nyomjelző mérések modelljeinek paraméterbecslésére /ha ötnél kevesebb paramé-ter van/ a következő stratégiát javasoljuk: 1[ több lehetséges kiindulópontból minimumkeresés szimplex -módszerrel, 2/ az ezzel kapott legjobb pontból véletlenkeresés mód-szerével keressük meg az abszolút minimumot. 3/ yégül határozzuk meg a paraméterek konfidencia-in-tervallumát. Köszönetet mondunk J. Richaletnek, a Groupe d'Etudes et de Recherches en Bio-Systemes vezetőjének, hogy a para-méter konfidencia-intervallumokat meghatározó programot ren-delkezésünkre bocsátotta. - 47 -I r o d a l o m (Íj Kanyár B., Györgyi S. , Garas Zs.: Anyagtranszport vizs-gálata rekesz modellekkel. "Számítástechnikai és kibernetikai módszerek al-kalmazása az orvostudományban és biológiában" Kollokvium, Szeged 1972. (2) S. Györgyi, B. Kanyár: Application of a 3 compartment tracer-kinetic model for comparing the K+, Rb+ and Cs+ transport of erythrocytes. Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung., 359-365, 1972 . (3) Z. Böszörményi, E. Cseh, G. Gárdos, P. Kertai: Trans-port processes in living organism. Akadémiai Kiadó, Budapest, 19 72. (4) J. Richulet,A. Rault, R. Pouliquen: Identification des Processus par la Méthode du Modéle. Gordon and Breach, 19 72. (5) W.C. Hamilton: Statistics in physical science. The Ronald Press Company, New York, 1964. (6) A. Nelder, R. Mead: A simplex method for function mini-mization. The Computer Journal, 8. 308-313 19 65 . (7) G.A. Bekey: System identification - an introduction and a survey. Simulation, V15, N4, pp. 151-166. (8) R. Fletcher, M.J.P. Powell: A rapidly convergent descent method for minimization The Computer Journal, V6, N2, pp. 163-168, 1963 . 

Transzportkinetikai modellek paramétereinek becslése

http://acta.bibl.u-szeged.hu/45735/1/szamtech_orvost_koll_004_035-047.pdf

Transzportkinetikai modellek paramétereinek becslése

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Szeged