Bernáth, Gábor

El-Gharib, Mohamed S. A.

Kóbor, Jenő

Hungarian

Kóbor Jenő

El-Gharib Mohamed S. A.

Bernáth Gábor

University of Szeged

S Z I N T E T I K U S É S S Z T E R E O K É M I Á I V I Z S G Á L A T O K A T E T R A H I D R O I Z O K I N O L I N O K K Ö R É B E N KÓBOR JENŐ1, M. S. EL-GARIB2, BERNÁTH GÁBOR2 ('Juhász Gyula Tanárképző Főiskola, 2SZOTE Gyógyszerészi Vegytani Intézet) Szintetikus és sztereokémiái vizsgálatokat végeztünk a 6,7-dialkoxi-3,4-dihidro-és 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinvázas vegyületek körében. Elkészítettünk számos az l-es és 2-es helyzetben három-, négy-, öt-, és hattagú gyűrűvel kondenzált tetra-hidroizokinolin származékot (1. ábra). Tanulmányoztuk ezen származékok szerke-zetét, kémiai sajátosságait, valamint az l-es és a 2-es helyzetben alkil-, ill. aralkil-csoportot tartalmazó tetrahidroizokinoün tercier bázisok kvaternerezésének sztereó-szelektivitását. Röntgendiffrakciós módszerrel meghatároztuk a nyert kvaterner izo-kinolinium-sók térszerkezetét. Közeleményünkben először az l-(etoxikarbonil-metil)-dihidro-, ill. tetrahidro-izokinoün vizsgálatával kapcsolatos néhány megfigyelésünkről, majd 1,2-diszubszti-tuált-tetrahidroizokolin tercier bázisok kvaternerezésével kapcsolatos eredményeink-ről adunk összefoglaló áttekintést. Az l-(etoxikarbonil-metil)-dihidroizokinolint BATTERSBY és munkatársai szin-tetizálták [1]. OPENSHOW és WHITTAKER spektroszkópiai vizsgálatok alapján arra a kö.-vetkeztetésre jutottak [2], hogy e vegyület alapállapotában inkább a tautomer l-(etoxi-karbonil-metilén)-tetrahidroizokinolin szerkezettel rendelkezik; vagyis az etoxi-karbonil-csoport negatív induktív hatására az acidjellegűvé vált l-es helyzetű meti-léncsoport protonját a tercier nitrogén köti meg és az enamin szerkezetű tautomer for-ma jön létre (2. ábra). RO. R R CM2 1. ábra NH CH2 I COOC2M5 c u I C O O C 2 M 5 2. ábra •135 Szintetikus célzattal vizsgáltuk a vegyület nukleofil aktivitását. Közleményünk-ben előbb a halogénezett szénhidrogénekkel folytatott alkilezési, majd az izocianátok-kal végzett kísérleteinkről adunk rövid áttekintést. Míg valamennyi korábban vizsgált 1-szubsztituált-dihidroizokinolin bázis alkil-halogeniddel reagáltatva — a nitrogénen bekövetkező alkilezéssel — kvaterner di-hidroizokinolinium sót adott, addig a jelenleg vizsgált l-(etoxikarbonil-metilén)-izo-kinolinszármazék különböző körülmények között lefolytatott alkilezése bizonyítottan a gyűrű l-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó és az etoxikarbonilcsoportot viselő metilén-szénatomon következik be [3]. Csak a reakciótermékekből felszabadított bázis megismételt alkilezése eredményez kvaterner izokinoliniium-sót (3. ábra), vagyis © • I © C H - R I C 0 0 C 2 H S R = CH3 , C 2 H S , CH2=CH-CH2, C6H5-CH2 3. ábra 1. OH N.HI 2.CH3I CH-CH 3 1. POCI5 COOC1H5 2. O H © 3. H l C H - C H 3 C O O C 2 H s 1. H z /P t 2. UAIH4 3. SOCI 2 . 4. LI'AIHa ® I © CH3 •C3H7MgI 4. ábra •136 a vizsgált rendszer nukleofil aktivitása analóg a /?-(dimetil-amino)-krotonészter — álta-lában az a,^-telítetlen tercier aminők (enaminok) — nukleofil aktivitásával. A C-metilezési folyamattal nyert termék szerkezetbizonyítását a 4. ábra tünteti fel. Az alkilezési termékek lehetőséget nyújtottak az azetidingyűrűben helyettesített triciklusos hidrogénezett izokinolinszármazékok készítésére. A tanulmányozott l-(etoxikarbonil-metilén)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin és a belőle alkilezéssel kapott termékek savas hidrolízissel mélyreható változást szenvednek: az észter hidrolízist követő dekarboxileződéssel az etoxikarbonilcsoport eliminálódik és az alkilezőszer szénatomszámát metiléncsoporttal megnövelt l-alkil-(alkenil, aralkil)-3,4-dihidro-izokinolin-származék képződik (5. ábra). © M h i d r o l í z i s M.HCI - É t O H , COj> C H - R I COOC2H5 N . H C I CH2~R 1. H g / P t 2 . U A I H 4 . 3.SOCI2 N H . MCI N a O H , N a I 5. ábra A következőkben az l-(etoxikarbonil-metilén)-tetrahidroizokinolin izocianátok-kal végbemenő reakcióját és a termék néhány átalakulását ismertetjük. Attól függően, hogy a fenil-izocianát addició.a vizsgált vegyület nitrogénjén,, vagy aktív metilén szénatomján megy végbe, a képződő termékre három szerkezet adható, mely közül kettő egymás tautomerje (6. ábra). Azt tapasztaltuk, hogy a fenti vegyület fenil-izocianáttal készségesen reagál és különböző körülmények mellett le-folytatott reakció eredményeként mindig egyetlen termék volt izolálható. IR-, ill. NMR-spektroszkópia vizsgálaton túlmenően a metiléncsoporton történő addiciót támasztja alá a termék szolvolitikus átalakítása is [4]. A fenil-izocianáttal nyert adduktot sósavas alkohollal forralva alkoholízissel l-[bisz(etoxikarbonil)--metilén]-származék képződik. Az addukt vizes savas hidrolízise során pedig előbb az etoxikarbonilcsoport eliminálódik és l-(fenil-karbamoil-metilén)-származékképző-•137 C H N H C 6 H 5 C O O C 2 H 5 CH-CONHC6H5 I COOC2M5 C - C O N H C G W J I COOC2W5 6. ábra dik, mely további hidrolízissel és dekarboxileződéssel l-metil-3,4-dihidroizokinolinná alakul (7. ábra). A parciális hidrolízissel képződött termék szerkezetét bizonyítja, hogy hidrogénezett terméke azonos a tetrahidroizokinilin-1-ecetsavból nyert l-(fenil-karbamoil-metil)-tetrahidroizokinolinnal (7. ábra). H 5 C 2 O O C X C O O Q H 5 C - C O N H C 6 M 5 C O O C 2 H ? H, /Pt r C H - C O N H C 6 H 5 H® H 2 0 CH2 I COOCgHs ^•HH C H 2 CONHCGHJ 7. ábra Vizsgáltuk a fenil-izocianát addukt redukciós átalakulásait is (8. ábra). Az ad-dukt nátrium-[tetrahidro-borát(III)] hatására változást nem mutat, míg katalitikus hidrogénezéskor a közeg pH-jától függően eltérően viselkedik. Semleges közegben 50 °C-on Pt-jelenlétében hidrogénezve neutrális terméket ad, mivel a redukció során az 1'-helyzetű fenil-karbamoilcsoport 1,3-átrendeződéssel a C-ről a N-re vándorol. E feltételezésünket szintézissel támasztottuk alá. Ugyanis az előbbi redukció ter-méke azonosnak bizonyult az l-(etoxikarbonil-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin fenil-izocianátos adduktjával (8. ábra). A hidrogén felvétel neutrális közegben lassú, viszont savas közegben gyors hid-rogén abszorpcióval egy mól adduktra két mól hidrogénfogyasztás volt észlelhető. A hidrogénezési reakcióelegy feldolgozásával tetrahidroizokinolint és malonészter-monoanilidot azonosítottunk (8. ábra). Az l-(etoxikarbonil-metil)-l, 2, 3,4-tetrahidroizokinolin-származékokból farma-kológiai kivizsgálás céljából számos alkil-, c-alkil-, aril- és aralkil-szubsztituált tetra-•138 8. ábra hidroizokinolin-1-ecetsavamidot készítettünk [5]. Iminóészterekkel lefolytatott kon-denzációval szubsztituált-primidinon gyűrűvel kondenzált hidrogénezett izokinolin származékokhoz jutottunk (9. ábra). Előbbiek vérnyomás csökkentő, utóbbiak anti-arrythmiás hatást mutatnak. A következőkben az 1,2-helyzetben alkil-, ill. aralkilcsoportokat tartalmazó tetrahidroizokinolin tercier aminők kvaternerezési reakcióját ismertetjük és a kapott kvaterner izokinolinium-sók térszerkezet meghatározását célzó vizsgálatainkról számolunk be. Az utóbbi években különböző ciklusos tercier aminők kvaternerezésének modern fizikai módszerekkel történő tanulmányozásával nagyszámú munka foglalkozott CON.HR R = a l k i l , c - a l k i l , ¡ - a l k i l , a r i l , a r a l k i l 9. ábra •139 [6—8]. Indokoltnak látszott, hogy e vizsgálatokat kiterjesszük az eddig tanulmányo-zott rendszerektől eltérő, konformációs szempontból alig ismert, flexibilis vázú tetra-hidroizokinolin tercier bázisokra. Kvaternerezési vizsgálatainkhoz kiindulási anyagként az l-es helyzetben külön-böző csoportokat tartalmazó N-alkil-tetrahidroizokinolin bázisok szolgáltak. A nit-rogénen metil-, etil- és benzilcsoportokat variálva tanulmányoztuk az „egyenes" („direkt") (az N-metil bázis alkilezése, benzilezése) és a „fordított" kvaternerezés (N-alkil-, vagy N-benzil-bázis metilezése) sztereoszelektivitását. Kézenfekvőnek látszott, hogy a kvaternerezés térbeli lefutását, a sztereoszelek-tivitás mértékét mind a molekulában levő l-es és 2-es helyzetű szubsztituens, mind pe-dig a kvaternerező ágens befolyásolja és relatív térigényük szisztematikus változtatá-sával nyert adatok felvilágosítást adhatnak a képződő termék térszerkezetére és a kva-ternerezés térbeli lefutására. A kvaternerezési reakciók kiértékelését a termék preparatív feldolgozásával, kromatográfiás analízissel és a reakció nyerstermékből frakcionált kristályosításokkal nyert sztereoegységes kvaterner sók NMR spektroszkópiai analízisével végeztük [9, 10]. A kvaternerezés sztereokémiái kétirányúságát (10. ábra) — azaz a cisz-transz viszonyban álló diasztereomer sópárok (a és b) képződését — igazolni lehetett a kva-ternerezési reakció nyerstermékének frakcionált kristályosításával és durva közelí-tést lehetett tenni a kvaternerezési reakció sztereoszelektivitásának a mértékére is. H a - izomer 3 b - i z o m e r R* = CH3, C2H5, i - C 3 H 7 , C 6 H 5 , 3.4-CCH30)2CGH3CM2 e 2 = c2H5 , C6HSCH2 10. ábra •140 'Megállapítottuk;, hogy a „direkt" kvaternerezési reakció főterméke (a-izomer) a „fordított" reakció melléktermékeként jelentkezik — és fordítva. A N-en metil- és benzilcsoportok variálásával minden vizsgált esetben a „direkt" reakció során (N—CH3 bázis+benzil-jodid) csak az egyik diasztereomer sót (a-izomer) lehetett el-különíteni. A kvaternerezéssel előállított cisz-transz viszonyban álló a,¿-izomerek relatív térszerkezetére az egységes N-metil-benzil kvaterner sók kloroformos izomerizáció-jával következtettünk. A forró kloroformos közegben előálló egyensúlyban a „direkt" reakció főtermékeként képződő só (a-izomer) került túlsúlyba. Általános stabilitási meggondolásokból következett, hogy ezekben az izomerekben az l-es helyzetű szubsz-tituens és a N-en levő nagyobb térkitöltésű benzilcsoport transz térállásúak. Figye-lembevéve, hogy a „direkt" kvaternerezési reakció során csak az a izomerek kelet-keznek, megállapítható, hogy a kvaternerező csoport számára az l-es helyzetű szubsz-tituenshez viszonyított transz-közelítés a kedvezményezett. A kvaternerezés szt'ereoszelektivitás-mértékének, a termékek pontos mennyiségi viszonyainak a megállapítására, valamint a képződött termékek térszerkezeti viszo-nyainak (konfiguráció, konformáció) felderítésére elvégeztük a nyers termékek és az azokból kinyert sztereoegységes sók NMR vizsgálatát, ill. néhány sztereoegységes kvaterner só röntgendiífrakciós analízisét [10—12]. Az NMR és röntgendiffrak-ciós vizsgálatok megerősítették a preparatív módszerrel tett megállapításokat és pon-tosabb adatokat szolgáltattak a kvaterner diasztereomer sók térszerkezetére. Ezek szerint a transz ű-izomerben az l-es helyzetű szubsztituens és a N-en levő benzilcsoport diaxiális helyzetűek, míg a cisz b-izomerben az l-es és 2-es sz'ubsztituensek axiális-ekvatorális helyzetben helyezkednek el. Összefoglalás A közlemény az l-(etoxikarbonil-metilén)-tetrahidroizokinolin halogénezett szénhidrogénekkel és izocianátokkal lefolytatott C-alkilezési reakciókról, az nyert l'-szubsztituált termékek szerkezetigazolásáról, valamint az 1,2-diszubsztituált-tetra-hidroizokinoün tercier bázisok kvaternerezésével kapcsolatos eredményekről ad összefoglaló áttekintést. IRODALOM [1] BATTERSBY, A . R . , OPENSHAW, H . T . , WOOD, H . C . S . : J. C h e m . S o c . 1953, 2 4 6 3 . [2] OPENSHAW, H. T., WHITTAKER, N . : J. Chem. Soc. 1961, 4939. [3] KÓBOR, J.: Szegedi Tanárképző Főisk. Tud. Közi. 1970, 197. [4] KÓBOR, J.: Szegedi Tanárképző Főisk. Tud. Közi. 1975, 155. [5] KÓBOR, J. , BERNÁTH, G.: Acta Phys. et Chem. 23,127 (1976). [6] BEACONSALL, J. K . , JONES, R . A . Y , MCKENNA, J . : J. Chem. Soc. 1965,1726. [7] BROWN, D . R . , MCKENNA, J. MCKENNA, J. M . : J. C h e m . S o c . B . 1967,1195. [8] WESTIN, L . : Acta Chem. Scand. 26, 2305 (1972). [9] KÓBOR, J., BERNÁTH, G., RADICS, L., KAJTÁR, M.: Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 60, 255 (1969). [10] RADICS, L., KAJTÁR, M., KÓBOR, J., BERNÁTH, G. : Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 60, 381 (1969). . [11] RIBÁR, B . , LÁZÁR, D . , KÁLMÁN, A . , KÓBOR, J. , BERNÁTH, G . : J. Chem. Soc. Perkín I I . 1977, , 1 1 4 1 . [12] ARGAY, G Y . , KÁLMÁN, A . , RIBÁR, B . , LÁZÁR, D . , KÓBOR, J. , BERNÁTH, G . : Crys t . S t ruc t . Comm. 8, 9 1 7 ( 1 9 7 9 ) . 141 i S Y N T H E T I S C H E U N D S T E R E O C H E M I S C H E U N T E R S U C H U N G E N I M B E R E I C H D E R T E T R A H Y D R O - I S O C H I N O L I N - G R U P P E N JENŐ KÓBOR, M. S. EL-GARIB, GÁBOR BERNÁTH Der Artikel gibt einen zusammenfassenden Überblick über die mit den l-(Áthoxycarbonil-met-hylen)-Tetrahydro-isochinoIin halogenisierten Koíilenwasserstoffen und Iso-Cyanaten stattgefunde-nen C-Alkylisierungsreaktionen, über die Strukturbestätigung der gewonnenen ¡1'-substituierten Pro-dukte, sowie über die mit der Quarterneresierung der 1,2-disubstituierten Tertierbasis verbundenen Ergebnisse. С И Н Т Е Т И Ч Е С К И Е И С Т Е Р Е О Х И М И Ч Е С К И Е И С С Л Е Д О В А Н И Я В О Б Л А С Т И Т Е Т Р А Г И Д Р О И З О К И Н О Л И Н О В Ы Х Г Р У П П Й. КОБОР, М. Ш. ЭЛ-ГАРИБ, Г. БЕРНАТ В статье даётся суммарный обзор С-алкилированных реакций, сделанных при помощи 1-(этоксикарбонила-метила)-тетрагидро-изо-хинолин и галогенозамещённых углеводов, а также ционатов. Далее рассматривается доказание строения полученных Г-субститированных продуктов и достижений, связанных с кваргернерезением 1,2-дисубститированных тетрагидро-изокинолин третичных оснаваний. •142 

Szintetikus és sztereokémiái vizsgálatok a tetrahidroizokinolinok körében

http://acta.bibl.u-szeged.hu/18150/1/tanarkepzo_1980_2_135-142.pdf

Szintetikus és sztereokémiái vizsgálatok a tetrahidroizokinolinok körében

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Szeged