Das extraartikuläre Synovialsarkom ist durch das typische genotypische Korrelat der SYT/SSX2-Translokation von t(X;18) zu diagnostizieren. Als äusserst seltene Manifestation wurde das Synovialsarkom im Bereich des Duodenums beschrieben. Bis anhin ist die Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie auf Translokationen unklar; diese sind stabile chromosomale Veränderungen und persistieren in diesem Fall nach der neoadjuvanten Chemotherapie

Bode, Beata

Collen, Timothy

Kalak, Nabil

Lange, Jochen

Ohlschlegel, Christian

Steffens, Thomas

Tosoni, Ivo

Zünd, Michael

ZORA

Zurich Open Repository andArchiveUniversity of ZurichMain LibraryStrickhofstrasse 39CH-8057 Zurichwww.zora.uzh.chYear: 2012Extraartikuläres Synovialsarkom - Rolle der neoadjuvanten Chemotherapie:eine histopathologische UntersuchungKalak, Nabil; Steffens, Thomas; Collen, Timothy; Ohlschlegel, Christian; Bode, Beata; Tosoni, Ivo;Lange, Jochen; Zünd, MichaelAbstract: Das extraartikuläre Synovialsarkom ist durch das typische genotypische Korrelat der SYT/SSX2-Translokation von t(X;18) zu diagnostizieren. Als äusserst seltene Manifestation wurde das Synovial-sarkom im Bereich des Duodenums beschrieben. Bis anhin ist die Wirkung der neoadjuvanten Chemother-apie auf Translokationen unklar; diese sind stabile chromosomale Veränderungen und persistieren indiesem Fall nach der neoadjuvanten Chemotherapie.Posted at the Zurich Open Repository and Archive, University of ZurichZORA URL: http://doi.org/10.5167/uzh-65161Originally published at:Kalak, Nabil; Steffens, Thomas; Collen, Timothy; Ohlschlegel, Christian; Bode, Beata; Tosoni, Ivo;Lange, Jochen; Zünd, Michael (2012). Extraartikuläres Synovialsarkom - Rolle der neoadjuvantenChemotherapie: eine histopathologische Untersuchung. Schweizer Zeitschrift für Onkologie, (2):23-26.Im  Fo k u s : S a r k ome  u n d  s e l t e n e  Ma l i g n omeSCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2012 23Synovialsarkome zählen zu seltenen malignen Weich-teiltumoren und sind meist in der Gelenkregion jungerHeranwachsender oder Erwachsener zu finden (1).Gemäss Literaturangaben sind lediglich 5 bis 10%der Synovialsarkome extraartikulär gelegen, bei-spielsweise in der Kopf-Hals-Region, dem Mediasti-num, der Bauchwand, dem Retroperitoneum oderanderen Lokalisationen (2–7).Die t(X; 18)-Translokation mit dem entsprechendenSYT/SSX-Fusionsprotein ist das genetische Kennzei-chen solcher Tumoren und bestätigt bei Vorhanden-sein die histopathologische Diagnose eines Synovial-sarkoms vor allem gerade dann, wenn eine untypi-sche Lokalisation vorliegt (8). Translokationen sindstabile chromosomale Strukturveränderungen, be-dingt durch interchromosomalen Austausch chromo-somaler Bestandteile. Sie sind pathognostisch fürunterschiedliche maligne hämatologische Erkran-kungen, aber auch für Weichteilsarkome und selte-ner für Karzinome. Wir berichten über ein im Duodenum lokalisiertes Syn-ovialsarkom als seltenem Manifestationsort. Mittels histopathologischer Untersuchung und Trans-lokationsnachweis wurde die Wirkung der neoadju-vanten Chemotherapie untersucht. Der Einfluss aufdie Stabilität der Translokation wird vor dem Hinter-grund diskutiert, dass diesbezüglich kaum Literaturexistiert. Fallbericht:39-Jährige mit permanentenabdominellen SchmerzenEine 39-jährige Patientin stellte sich mit seit sechsWochen andauernden abdominellen Schmerzen vor.Die Untersuchungen zeigten einen Tumor im distalenDuodenum; der Befund führte zu einer operativenEntfernung (pars III–IV). Die aufgrund des postopera-tiv positiven PET-CT zweizeitig entfernten Lymphkno-ten zeigten sich in der histologischen Aufarbeitungunauffällig. Histologisch imponierte der Tumor alsulzerierter, hochzellulärer maligner Tumor. Morpholo-gisch wurde der Verdacht auf ein Synovialsarkomgeäussert (9). Immunhistochemisch fand sich eine fo-kale Positivität für AE1/AE3, eine diffuse Positivität fürEMA, Vimentin, BCL-2 und CD99, wohingegen derimmunhistochemische Nachweis von DC 117, CD 34,S-100 sowie Desmin nicht gelang. In der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung konnte der Nachweis einesRearrangements des SYT-Gens erbracht werden. DieRT-PCR zeigte das für Synovialsarkom typischeSYT/SSX2-Fusionstranskript. Es konnten keine Hin-weise für ein lokoregionäres oder systemischesKrankheitsgeschehen gefunden werden. Extraartikuläres SynovialsarkomRolle der neoadjuvanten Chemotherapie:eine histopathologische UntersuchungDas extraartikuläre Synovialsarkom ist durch das typische genotypische Korrelat der SYT/SSX2-Transloka-tion von t(X;18) zu diagnostizieren. Als äusserst seltene Manifestation wurde das Synovialsarkom im Be-reich des Duodenums beschrieben. Bis anhin ist die Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie aufTranslokationen unklar ; diese sind stabile chromosomale Veränderungen und persistieren in diesem Fallnach der neoadjuvanten Chemotherapie. NABIL KALAK1, THOMAS STEFFEN1, TIMOTHY COLLEN2, CHRISTIAN ÖHLSCHLEGEL3,BEATA BODE4, IVO TOSONI5, JOCHEN LANGE1, MICHAEL ZÜND1NabilKalakABSTRACTExtraarticular manifestation of synovial sarcomaSynovial sarcoma is a rare disease, the hallmark is the SYT/SSX2 product of thet(X;18) translocation. Among synovial sarcomas extraarticular manifestationseems to be very rare and can be diagnosed by this translocation. Neoadjuvantchemotherapy seems to be effective in reducing tumor mass, although translo-cation is not influenced. This recurrent and very rare case of an extraarticularsynovial sarcoma showed signs of regression after neoadjuvant chemotherapy,nevertheless the stable translocation did not change under chemotherapy.Keywords: Extraarticular synovial sarcoma, SYT/SSX2, t(X;18) translocation.1 Klinik für Chirurgie, Kantonsspital St. Gallen2 Klinik für Radio-Onkologie, Kantonsspital Luzern3 Institut für Pathologie, Kantonsspital St. Gallen4 Institut für Pathologie, Universitätsspital Zürich5 Institut für Pathologie, Kantonsspital WinterthurIm  Fo k u s : S a r k ome  u n d  s e l t e n e  Ma l i g n ome24 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2012Therapie und OutcomeDie adjuvante Chemotherapie bestand aus vier Zyk-len einer Chemotherapie mit Gemcitabine (Gemzar®)und Docetaxel (Taxotere®) im Anschluss an die ope-rative Intervention. Eine adjuvante Radiotherapie alsBestandteil eines multimodalen adjuvanten Vorge-hens wurde im multidisziplinären Tumorboard nichtempfohlen. Sieben Monate nach der Operation prä-sentierte sich die Patientin mit einer Tumorformationim verbliebenen Teil des Duodenums, welches fein-nadelbioptisch als Rezidiv des vormals gesichertenSynovialsarkoms verifiziert werden konnte. Immun-histochemisch fand sich eine Positivität für EMA, Vi-mentin, BCL-2, CD99, und es fand sich ein Prolifera-tionsindex MIB1 von 20 bis 50%. Im Rahmen der Gesamtstrategie erhielt die Patientinzwei Zyklen einer neoadjuvant intendierten Chemo-therapie mit Ifosfamid und Adriblastin. Im Anschlussdaran wurde eine pyloruserhaltende partielle Pan-kreatikoduodenektomie sowie eine Resektion dervormals verbliebenen Lymphknoten durchgeführt.Die histologische Aufarbeitung zeigte residuelles Tu-morgewebe mit einer signifikanten Reduktion derZellularität und gleichzeitig vermehrtem myxoidemStroma. Zur Bestätigung eines Synovialsarkomrezi-divs wurde eine FISH sowie eine RT-PCR durchge-führt. Dabei fand sich das typische Rearrangementdes SYT-Gens sowie das SYT/SSX2-Fusionsprodukt. Die Patientin starb nach fünf weiteren Monaten auf-grund des Krankheitfortschreitens und infolge vonLebermetastasen. Eine Autopsie wurde nicht durch-geführt. DiskussionMan geht davon aus, dass das Synovialsarkom auspluripotenten Stammzellen hervorgeht, die dieFähigkeit besitzen, sich in mesenchymale und/oderepitheliale Strukturen zu differenzieren (10) bei feh-lender synovialer Differenzierung (11). Synovialsar-kome sind Subtypen von Weichteilsarkomen undwerden in drei Subtypen eingeteilt. Darunter fallen▲ das monophasische▲ das biphasische sowie ▲ das wenig differenzierte Synovialsarkom (12).Monophasische Synovialsarkome bestehen aus-schliesslich aus Spindelzellen (13), wohingegen diebiphasische Variante zumindest fokal epitheliale Dif-ferenzierung zeigt. Wenig differenzierte Synovialsar-kome weisen typische monophasische sowie biphasi-che Eigenschaften von Synovialsarkomen auf. Siezeigen jedoch auch einen unterschiedlich grossenAnteil von wenig differenzierten Arealen, welchedurch hohe Zelldichte, Zellpleomorphismus, poly-gonale oder kleine Rundzellmorphologie, Mitosenund gehäuft Nekrosen gekennzeichnet sind.Die t(X; 18)-Translokation, die zu einer SYT/SSX2-Fusion führt, gilt als genetischer Marker für das Syn-ovialsarkom seit der erstmaligen Beschreibung derchromosomalen Anomalie 1987 (14) sowie der Ent-deckung der Sondennachweismethoden für denTranslokationsnachweis von Tumoren (15). Der Nach-weis der t(X; 18)-Translokation ist von besonderer Be-deutung, um maligne spindelzellige Tumoren mit ex-traartikulärer Manifestation zu diagnostizieren. Ausdiesem Grund konnten in den vergangenen Jahrenverschiedene Manifestationsorte extraartikulärerSynovialsarkome wie Lunge, Pleura, Vulva, Mediasti-num und Leber festgestellt werden (16). Der Einfluss der neoadjuvanten TherapieDer vorliegende von uns beschriebene Fall wurdekürzlich von Schrieber-Facklam et al. als erster Mani-Abbildung 1:Die histologische Aufarbeitungnach der ersten Operation zeigteeinen spindelzelligen Tumor mithoher Zellularität. (HE 40x).Abbildung 2:Tumorrezidiv vor Aufnahme derneoadjuvanten Chemotherapie(HE 60x).Abbildung 3:Nach neoadjuvanter Chemothera-pie des Rezidivs fanden sich unspe-zifische myxoide Zellen. (HE 60x).Abbildung 4:Nachweis der t(X;18)-(SYT/SSX2)-Translokation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Die Son-denprobe zeigt ein rotes und eingrünes Signal entsprechend demRearrangements des SYT-Gens.Abbildung 5:SYT-FISH des Rezidivtumors zeigtden analogen Befund zur Primär-resektion. Der Nachweis desSYT/SSX2-Fusionsprodukteskonnte in der RT-PCR bestätigtwerden.Im  Fo k u s : S a r k ome  u n d  s e l t e n e  Ma l i g n omeSCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 2/2012 25festationsort eines extraartikulären Synovialsarkomsim Duodenum publiziert (9). Wir beschreiben hier dasFollow-up und im Speziellen den Einfluss einer neo-adjuvanten Chemotherapie auf die chromosomalenund zellulären Veränderungen beim Rezidiv. Weichteilsarkome wie Synovialsarkome werden fürgewöhnlich primär mit einer chirurgischen Resektionund einer anschliessenden postoperativen Radiothe-rapie behandelt.Die chirurgische Entfernung mit dem Ziel einer R0-Resektion ist zentral in dieser Situation. Eine präope-rative Chemotherapie im neoadjuvanten Settingscheint aufgrund der systemischen Wirkung (und da-mit der frühest infrage kommenden Therapie mög-licher Metastasen) von Vorteil. Zudem können Tumo-ren durch dieses Vorgehen einer operativen Entfer-nung besser zugänglich gemacht werden (17, 18).Dieses sogenannte neoadjuvante Therapieregimebesteht aus einer präoperativen Chemotherapie, ei-ner chrirugischen Entfernung des Tumors und eineradjuvanten Chemotherapie. Weichteilsarkome scheinen oft auf dramatischeWeise auf die neoadjuvante Chemotherapie zu rea-gieren (19, 20). Die Masse an verbliebenen sichtbarenund vitalen Tumorzellen nach neoadjuvanter Chemo-therapie ist ein Indikator für die Wirksamkeit der vor-angegangenen Chemotherapie (21). Es finden sichHinweise, dass jede Art des histologischen Anspre-chens auf die neoadjuvante Chemotherapie (z.B. ver-minderte Zellularität, Fibrose, Schaumzellen, Koagu-lationsnekrosen) mit einem verbesserten Überlebenkorreliert (17). Auf der anderen Seite scheint es, als ob das Anspre-chen auf die Chemotherapie nur schwer aufgrund desprätherapeutischen histologischen Befundes vorher-gesagt werden kann, wohingegen die durchflusszyto-metrische Untersuchung eine gewisse Vorhersagbar-keit des Tumoransprechens zuzulassen scheint (18). Bei dem vorliegenden Fall scheint die neoadjuvanteChemotherapie für die unspezifischen myxoidenStromaveränderungen verantwortlich zu sein. Trotzdieser Veränderungen fand sich die für das Sarkomtypische t(X; 18)-Translokation bei der Aufarbeitungdes Rezidivs.Es zeigte sich, dass die neoadjuvante Chemothera-pie lediglich für die reduzierte Zelldichte und dieStromaveränderungen verantwortlich war. Ein Ein-fluss auf die Translokation konnte nicht nachgewie-sen werden, dies wahrscheinlich nicht zuletzt, da sieeine stabile strukturelle chromosomale Verände-rung darstellt. Inwieweit derartige histopathologi-sche Veränderungen des Tumorgewebes nach einerneoadjuvanten Chemotherapie von prognostischerBedeutung sind, müssen weitere Untersuchungenzeigen.ZusammenfassungDer Gastrointestinaltrakt ist ein seltener primärerManifestationsort eines Synovialsarkoms, und übernur wenige Fälle im Bereich des Ösophagus und desMagens wurde bisher berichtet. Wir berichteten übereine 39-jährige Frau, die wegen einer sechs Wochendauernden Schmerzsymptomatik im Bereich des Ab-domens vorstellig wurde. In der Computertomogra-fie und der Gastroduodenoskopie fand sich ein ulze-rierender Tumor des distalen Duodenums pars III.Die R0-Resektion zeigte bei der histopathologischenUntersuchung einen hochmalignen spindelzellarti-gen Tumor, der die SYT/SSX2-Translokation vont(X;18) zeigte. Dadurch konnte die Diagnose einesSynovialsarkoms des Duodenums gestellt werden.Die Patientin erhielt eine adjuvante Chemotherapiemit vier Zyklen Gemcitabine und Docetaxel. SiebenMonate nach Abschluss der Chemotherapie wurdeein Lokalrezidiv diagnostiziert. Dabei fand sich com-putertomografisch ein stenosierender Tumor im ver-bliebenen Teil des Duodenums. Mit dem Ziel einererneuten Operation wurde eine neoadjuvante Che-motherapie initiiert, die aus Ifosfamid und Adriblastinbestand. Nach der Resektion des Lokalrezidivs zeigtedie pathologische Aufarbeitung eine deutlich redu-zierte Zellularität des Tumors und myxoide Verände-rungen des noch vorhandenen Tumorgewebes imVergleich zum Ausgangsbefund der Primäroperation.Sowohl der Primärtumor als auch das Rezidiv zeigtendie sarkomspezifische SYT/SSX2-Translokation vont(X; 18). Die Patientin starb schliesslich an massivemKrankheitsprogress mit Lebermetastasen. Zusammenfassend zeigte sich, dass die neoadju-vante Chemotherapie nicht zu einer kompletten Ne-krose des Tumors führte. Die Chemotherapie im neo-adjuvanten Setting führte lediglich zu einemRückgang der Zellularität des Tumorrezidivs, zeigtejedoch keinen Einfluss auf das FusionstranskriptSYT/SSX2 der t(X; 18)-Translokation. ▲Dr. med. Nabil Kalak(Korrespondenzadresse)Klinik für ChirurgieKantonsspital St. Gallen9007 St. GallenE-Mail: nabil.kalak@kssg.chQuellen:1. Tsuji S, Hisaoka M, Morimitsu Y.: Detection of SYT-SSX fusiontranscripts in synovial sarcoma by reverse transcription-polyme-rase chain reaction using archival paraffin-embedded tissues. AMJ Pathol 1998; 153: 1807–12.2. Tsuneyoshi M, Yokoyama K, Enjoji M.: Synovial sarcoma: a cli-nicopathologic and ultrastructural study of 42 cases. Acta PatholJpn 1983; 33: 23–29.3. Harb WJ, Luna MA, Patel SR, et al.: Survival in Patients withsynovial sarcoma of the head and neck: association with tumor lo-cation, size and extension. Head and Neck 2007; 8: 731–40.4. Hsieh PP, Ho WL, et al.: Synovial sarcoma of the mediastinum.J Chin Med Assoc 2002; 65: 83–85.5. 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Extraartikuläres Synovialsarkom - Rolle der neoadjuvanten Chemotherapie: eine histopathologische Untersuchung

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