In der Schweiz verhüten heute etwa 35% der Frauen im fertilen Alter mit kombinierten Verhütungspräparaten.

Dieser Artikel befasst sich mit Neuerungen der Kontrazeptionsentwicklung im letzten Jahr und den

aktuellen Zahlen zum Thromboserisiko. Auf einen wichtigen Fortschritt in Gestalt der nach so langer Forschung

nun erfolgreich bis zur Marktreife entwickelten Pille mit einem natürlichen Östrogen (Qlaira®), deren

metabolische Effekte und das mit dieser Pille assoziierte Blutungsmuster wird ausführlicher eingegangen

Merki-Feld, G S

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universimed.comI  22Kontrazeption: 50 Jahre PilleEin Update zum Jubiläum In der Schweiz verhüten heute etwa 35% der Frauen im fertilen Alter mit kombinierten Verhütungspräpa-raten. Dieser Artikel befasst sich mit Neuerungen der Kontrazeptionsentwicklung im letzten Jahr und den aktuellen Zahlen zum Thromboserisiko. Auf einen wichtigen Fortschritt in Gestalt der nach so langer For-schung nun erfolgreich bis zur Marktreife entwickelten Pille mit einem natürlichen Östrogen (Qlaira®), deren metabolische Effekte und das mit dieser Pille assoziierte Blutungsmuster wird ausführlicher eingegangen.Historische EntwicklungDie Zulassung der ersten Verhütungs-pille auf dem Markt vor 50 Jahren war ein spektakuläres Ereignis. Trotz Eupho-rie erfolgte bald eine gewisse Ernüchte-rung durch die Beobachtung, dass die Verhütungspille auch mit Risiken wie Thrombose oder Herzinfarkt assoziiert war. Die se Risiken resultierten aus dem stark induzierenden Effekt des potenten Östrogens Ethinylestradiol auf die Leber, vor allem auf die Synthese von Gerin-nungs- und Fibrinolysefaktoren. Natür-lich waren die ersten Pillen im Vergleich zu den heutigen wesentlich höher dosiert. Schon Anfang der 70er-Jahre hatte man realisiert, dass die Reduktion der Ethinylestradioldosis die Inzidenz unerwünschter kar-diovaskulärer Ereignisse unter der Einnahme der Pille senkt. Ebenfalls in den 70er-Jahren begannen die ersten Versuche, Ethinylestradiol durch das na-türliche Östrogen Estradiol zu ersetzen, welches weniger Ein-fluss auf die Gerinnungsfak-toren haben sollte. Mit ver-schiedenen Kombinationen von Estradiol und Gestagen liess sich jedoch keine Zyklus-stabilität erreichen, weil unter gleichzeitigem Einfluss der Pil-lengestagene Estradiol im Endometrium sehr schnell metabolisiert wird zu Östron. Die proliferative Wirkung dieses Metabo-liten auf das Endometrium reicht nicht aus, um das Endometrium aufrechtzuer-halten, sodass es während der Pillenein-nahme zu Blutungen kommt (Abb. 1). Die Entwicklung neuerer potenterer Ges-tagene (3. Generation, Abb. 2) erlaubte es zumindest, die Ethinylestradioldosis zu reduzieren. Damit und mit der zu-nehmenden Beachtung von möglichen Risikofaktoren reduzierte sich die Zahl kardio vaskulärer Ereignisse mit kombi-nierten Ovulationshemmern weiter. Dro-spirenon, ein Spironolaktonderivat, ist als Gestagen der 4. Generation inzwischen über 10 Jahre in diversen Kombinations-präparaten auf dem Markt. Neue epide-miologische Studien geben Aufschluss über das thromboembolische Risiko mit diesem Präparat im Vergleich zu den 2.- und 3.-Generations-Gestagenen. Die spi-ronolaktonähnliche Struktur des Gesta-gens liess schon früh vermuten, dass di-ese Pille einen positiven Einfluss haben könnte auf prämenstruelle Beschwerden. Sehr deutlich zeigt sich der Effekt nicht nur auf prämenstruelle Symptome, son-dern auch auf die schwerere Störung pre-menstrual dysphoric disorder (PMDD) im kürzlich neu eingeführten Präparat Yaz®.1 Die Verlängerung der Pillenein-nahme auf 24 Tage zusammen mit dem neuen Gestagen ist vermut-lich ursächlich für diesen po-sitiven Effekt.Wie viel Thrombose macht die Pille?Zwei schwerwiegende Lun-genembolien bei Teenagerinnen nach Neustart mit einer kom-binierten Pille sorgten in der Schweiz für grosse Aufregung und entfachten erneut die Dis-kussion um Sicherheit und Ri-siken der Kombinationspillen, vor allem der Präparate, die erst einige Jahre auf dem Markt wa-G. Merki-Feld, ZürichAbb. 1: Metabolisierung von Estradiol im EndometriumEstradiol und Endometrium© UNIVERSIMED®GestageneE2 E1Reduktion der EstradiolrezeptorenReduzierte Bio-verfügbarkeit von ÖstrogenenEstradiol 17β-dehydrogenaseUnstabiles EndometriumIrreguläre BlutungPotenteProliferationSchwacheProliferationVermehrte AktivitätMedizin für die Frau 2 I 2010universimed.com 23  I ren und zu denen noch keine epidemiolo-gischen Daten vorlagen. HistorischesIn den 90er-Jahren gab es bereits ähn-liche Diskussionen im Zusammenhang mit dem Thromboembolierisiko von 2.- und 3.-Generations-Pillen (Abb. 2). Ei-nige epidemiologische Studien wiesen darauf hin, dass die damals neueren 3.-Generations-Gestagene in den Pillen zu 1–2 Thrombosen mehr pro 10.000 Frau-enjahre (FJ) führen. Diese Studien wur-den vielfach kritisiert, da die Vergleichs-gruppen nicht identisch waren hinsicht-lich wichtiger Risiken, wie Anwendungs-dauer der Pille (also Anzahl der Neustarter vs. Langzeitanwenderinnen), Gewicht, Familienanamnese usw. Da die Risikoerhöhung auf der venösen Seite minimal war und sich zudem tendenzi-ell ein geringeres arterielles Risiko mit den neuen Präparaten zeigte, empfahlen Experten, bei der Pillenverschreibung of-fen zu sein für alle Mikropillen (Ethinyl-estradiolgehalt <35µg), da kein Präparat-typ aufgrund der Daten als risikoärmer einzustufen war.2, 3 Um das individuelle Risiko einer Frau für eine kardiovasku-läre Nebenwirkung zu reduzieren, ist eine gute Anamnese hinsichtlich vorhandener Risikofaktoren erheblich wichtiger als der Präparattyp.Neue Daten4–6 Neue Studien finden für junge Frauen, die keine Pillen anwenden, ein Thromboembolierisiko von 2–3 Ereignissen/10.000 FJ. Pilleneinnahme erhöht dieses Risiko um etwa den Fak-tor 3. Je nach Studie liegt somit die In-zidenz der venösen Thrombosen unter den modernen Mik-ropillen im Bereich zwischen 5 und 9 Ereignissen/10.000 FJ. Die neuen Studien zeigen auch, dass neue drospirenonhaltige Pillen im Risi-kobereich der 2.- und 3.-Generations-Präparate anzusiedeln sind. Das Throm-boserisiko unter der Pille ist im ersten Anwendungsjahr am höchsten. Abso-lute Kontraindikationen stellen eine po-sitive Familienanamnese und das Vorlie-gen einer Thrombophilie dar, die das Ri-siko um mehr als das 10-Fache erhöhen können. Das Thromboserisiko unter der Pille ist im Zusammenhang mit Niko-tin, zunehmendem Alter und Adiposi-tas erhöht. Dies gilt es bei der Verschrei-bung zu beachten. Um Fehlinterpretati-onen epidemiologischer Studien zu ver-meiden, ist darauf zu achten, dass in den Vergleichsgruppen gleich viele Neustar-ter sind – oder zumindest die Resultate entsprechend einem solchen Bias korri-giert werden.Vor Pillenverschreibung sollten Frauen auf das mögliche Thromboserisiko hin-gewiesen werden und eine ausführliche Risikoanamnese sollte erhoben werden. Für Frauen mit erhöhtem Risiko sind Gestagenmethoden oder Intrauterinpes-sare eine Alternative mit hoher Verhü-tungssicherheit. Neben dem thrombo-embolischen Risiko ist zu beachten, dass die Pille auch das Risiko für arterielle Ereignisse erhöhen kann. Dies gilt be-sonders für Frauen im Alter >35 Jahre oder >30 Jahre, wenn weitere Faktoren wie Rauchen, Migräne, Hyperlipidämie, Hypertonie als Risiko bestehen. Kom-binierte Pflaster oder Vaginalringe sind mit den gleichen Risiken assoziiert wie orale Kombinationspräparate.Die erste Pille mit natürlichem ÖstrogenIn mehreren europäischen Ländern wurde im letzten Jahr die erste Pille mit einem natürlichen Östrogen zugelassen. Qlaira® enthält Estradiolvalerat (EV) und Dien-ogest in einem vierphasigen Regime mit einer Pilleneinnahmedauer von 26 Ta-bletten pro Zyklus (Abb. 3).4-Phasen-Schema und ein neues GestagenWie bereits erwähnt, war es bisher ein Problem, mit einer Pille mit einem natür-lichen Östrogen eine vernünftige Zyklus-stabilität zu erreichen. 90% der Frauen empfinden irreguläre Blutungen als stö-rend. Hinter dem Vierphasenschema von Qlaira steht die Idee, den natürlichen Zy-klus zu imitieren, indem zunächst mit ei-ner etwas höheren Östrogendosis in den ersten 2 Tabletten der Endometriumsauf-bau initiiert wird, wonach in der Folge mit steigenden Gestagendosen bei etwas |   referatAbb. 2: Übersicht über die wichtigsten Gestagene in der KontrazeptionGestagene zur Kontrazeption© UNIVERSIMED®GestageneProgesteron-derivateSpironolaktonC-19 Nortestosteron→ 4. GenerationDrospirenonPregnane EstraneNorethisteronDienogestGonane→ 2. GenerationLevonorgestrel Norgestimat→ 3. GenerationDesogestrel GestodenCyproteronacetatMedroxyprogesteron- acetatAbb. 3: 4-Phasen-Schema von Qlaira (nach Endrikat, J Contraception 2008; 78: 218ff)Qlaira© UNIVERSIMED®• 26 aktive Tabletten    - 22 Tage E2V/DNG (Tage 3–24)   - 4 Tage E2V (Tage 1–2 und 25–26)•  2 hormonfreie Tabletten pro Zyklus (Placebo, Tage 27–28)2 8 Tag 14 2827253mgEstradiolvalerat 2mg 1mg PlaceboDienogest 3mg2mgEstrogen step-downProgestin step-upuniversimed.comI  24niedrigerer EV-Dosierung ein stabiles En-dometrium aufrechterhalten wird. Die letzten zwei EV-Tabletten führen zu einem sachten Hormonabfall am Ende des Zy-klus, der sich gut auf die Verträglichkeit bei hormonempfindlichen Frauen aus-wirkt und bei sehr kurzer Pillenpause von nur 2 Tagen die Intensität der Abbruch-blutung reduziert. Mit diesem Schema wurde bei guter Zyklusstabilität eine si-chere Ovulationshemmung erreicht (Tab.).7, 8 Dienogest ist das Gestagen in der Kontrazeption mit dem stärksten atro-phisierenden Effekt auf das Endometrium, was die Rate an möglichen Zwischenblu-tungen reduziert. Zudem ist sein anti-androgenes Potenzial als Benefit in der Kontrazeption erwünscht. Die antiandro-gene Wirkung ist etwas stärker als die des Drospirenons. Blutungsmuster9 Das Blutungsmuster unter der Estradi-olvaleratpille wurde bei mehr als 350 Frauen über 7 Zyklen dokumentiert im Vergleich zu einer Mikropille mit Le-vonorgestrel. Eine Abbruchblutung in der Pillenpause trat in etwa 80% der Zy-klen auf. Es ist daher wichtig, Patien-tinnen vor Verschreibung darüber zu in-formieren, dass bei etwa 1/5 der Pillen-zyklen die Blutung ausbleiben kann. Der grösste Teil der Anwenderinnen hat dann wieder eine Blutung im folgenden Pill-enzyklus. Noch wichtiger war die Klä-rung der Frage der Anzahl von Zwi-schenblutungen während der Einnahme von Qlaira. Die Daten zeigen, dass Zwi-schenblutungen nur bei 14% der An-wenderinnen innerhalb eines Zyklus auf-traten, vor allem im ersten Einnahme-zyklus (Vergleichspräparat mit Ethinyl-estradiol 12%). Dauer und Intensität der Abbruchblutung waren wie erwartet ge-ringer im Vergleich zum EE-Präparat.Kontrazeptive Sicherheit und Verträglichkeit10Der Pearl-Index bei jungen Frauen liegt bei korrekter Anwendung von Qlaira bei 0,4. Typische hormonbedingte Neben-wirkungen traten eher selten auf: Brust-spannen 3%, Kopfschmerzen 1,9%, Ge-wichtszunahme 1,5%. Die meisten Frauen fühlten sich wohl während der Einnahme (71%), während knapp 10% sich psychisch eher schlechter und knapp 20% sich psychisch besser fühlten als zuvor.Metabolische EffekteGrosse Hoffnungen setzte man darauf, dass die Pille mit dem natürlichen Östro-gen metabolisch neutraler sei als Präpa-rate mit Ethinylestradiol. Die Effekte auf hämostatische Parameter erscheinen kli-nisch nicht relevant, wobei erst epidemio-logische Daten nach Jahren zeigen kön-nen, ob diese Pille bei gesunden Frauen tatsächlich zu weniger Thrombosen führt.11 Das Lipidprofil stellte sich güns-tiger dar als unter einer Kombinations-pille mit Levonorgestrel. Zu erwähnen bleibt aber, dass trotz günstigen Effekts auf HDL-Cholesterin und Lipoprotein (a) die Triglyzeride im ähnlichen Mass wie bei anderen Pillen ansteigen.ZusammenfassungIn den 50 Anwendungsjahren der Ver-hütungspille kam es zu wesentlichen Ver-besserungen der Präparate durch Reduk-tion der Ethinylestradioldosis, Entwick-lung neuer Gestagene und Entwicklung einer zyklusstabilen Pille mit einem na-türlichen Östrogen. Dennoch erhöhen auch moderne Präparate bei Frauen mit bestimmten Risikokonstellationen das Risiko für eine Thrombose oder ein ar-terielles Ereignis. Hier sind andere An-tikonzeptionsformen vorzuziehen. Das Spektrum an modernen niedrigdosierten Präparaten erlaubt es, für die individu-elle Patientin und ihre gynäkologischen Probleme die Benefits der verschiedenen Präparate  optimal einzusetzen. Präpa-rate mit natürlichen Östrogenen haben weniger metabolische Effekte als solche mit Ethinylestradiol.Referenzen:1  Pearlstein TB et al: Treatment of premenstrual dys-phoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005; 72(6): 414-212  Farmer RD et al: A comparison of the risks of ven-ous thromboembolic disease in association with dif-ferent combined oral contraceptives. Br J Clin Phar-macol 2000; 49(6): 580-903  Heinemann LA et al: Venous thromboembolism and oral contraceptive use: a methodological study of diagnostic suspicion and referral bias. Eur J Contra-cept Reprod Health Care 2000; 5(3): 183-914   Lidegaard O et al: Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339: b28905  Dinger JC et al: The safety of a drospirenone-con-taining oral contraceptive: final results from the Eu-ropean Active Surveillance Study on oral contracep-tives based on 142,475 women-years of observa-tion. Contraception 2007 May; 75(5): 344-546  van Hylckama Vlieg A et al The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b29217  Zeun S et al: Pharmacokinetics of an oral contracep-tive containing oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 2009; 14(3): 221-328  Endrikat J et al: Ovulation inhibition with four varia-tions of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospec-tive, randomized, open-label studies. Contraception 2008; 78(3): 218-259   Ahrendt HJ et al: Bleeding pattern and cycle con-trol with an estradiol-based oral contraceptive: a sev en-cycle, randomized comparative trial of estra-diol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levon-orgestrel. Contraception 2009; 80(5): 436-4410   Palacios S et al: Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol vale-rate/dienogest): a phase III trial. Eur J Obstet Gy-necol Reprod Biol 2010; 149(1): 57-6211  Hoy SM et al: Estradiol valerate/dienogest: in oral contraception. Drugs 2009; 69(12): 1635-46■Autorin: PD Dr. med. Gabriele Merki-FeldKorrespondenzadresse:PD Dr. med. Gabriele Susanne Merki-FeldLeiterin Kontrazeption und AdoleszenzSprechstunde für hormonelle MigräneKlinik für Reproduktions-Endokrinologie UniversitätsSpital Zürichgabriele.merki@usz.chfch100200• Beachtung der für Verhütungshormone üblichen Kontraindikationen• Ausführliche Risikoanamnese•  Information der Patientin über das 4-Phasen-Schema, welches wichtig ist für die Zyklusstabili-tät mit dem natürlichen Östrogen•  Information über mögliche Änderung des Blutungsmusters: gelegentlich Ausbleiben der Ab-bruchblutung oder auch Zwischenblutung• Neustart am 1. Zyklustag• Wechsel von kombiniertem Präparat: 1. Tag nach der letzten hormonhaltigen Pille• Wechsel von Gestagenpräparat: ohne Pause + zusätzlich 9 Tage Barrieremethode• Neustart nach Abort: sofort möglich• Vergessen der Pille ⇒ abhängig von Einnahmephase (s. Packungsbeilage)Praktische Anwendung von QlairaTab.Medizin für die Frau 2 I 2010 |   referat

Kontrazeption: 50 Jahre Pille : Ein Update zum Jubiläum

http://www.zora.uzh.ch/44481/1/Artikel_leading_op_2010_50_Jahre_Pille-24.pdf

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