Fehr, T

Reser, D

Tavakoli, R

ZORA

University of ZurichZurich Open Repository and ArchiveWinterthurerstr. 190CH-8057 Zurichhttp://www.zora.uzh.chYear: 2010Erste schweizerische zweizeitige Herz-Nieren-Transplantationmit Organen desselben DonorsReser , D; Tavakoli, R; Fehr, TReser , D; Tavakoli, R; Fehr, T (2010). Erste schweizerische zweizeitige Herz-Nieren-Transplantation mit Organendesselben Donors. Swiss Medical Forum / Schweizerisches Medizin-Forum, 10(39):670-672.Postprint available at:http://www.zora.uzh.chPosted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich.http://www.zora.uzh.chOriginally published at:Swiss Medical Forum / Schweizerisches Medizin-Forum 2010, 10(39):670-672.Reser , D; Tavakoli, R; Fehr, T (2010). Erste schweizerische zweizeitige Herz-Nieren-Transplantation mit Organendesselben Donors. Swiss Medical Forum / Schweizerisches Medizin-Forum, 10(39):670-672.Postprint available at:http://www.zora.uzh.chPosted at the Zurich Open Repository and Archive, University of Zurich.http://www.zora.uzh.chOriginally published at:Swiss Medical Forum / Schweizerisches Medizin-Forum 2010, 10(39):670-672.Schweiz Med Forum 2010;10(39):670–672 670der besondere fallErste schweizerische zweizeitige Herz-Nieren-Transplantation mit Organen desselben DonorsDiana Resera, RezaTavakolib,Thomas FehrcaKlinik für Herz- und Gefässchirurgie, UniversitätsSpital, ZürichbKlinik für Herz-,Thorax- und Gefässchirurgie, Luzerner Kantonsspital, LuzerncKlinik für Nephrologie, UniversitätsSpital, ZürichFallvorstellungEinen Monat nach der Aufnahme auf die Transplan­tationsliste wurde der 44­jährige Patient zur kombinier­ten Herz­Nieren­Transplantation (kHNT) aufgeboten(340. Herz­ und 2365. Nierentransplantation unseres In­stitutes). Dabei handelte es sich um die insgesamtsechste, aber gleichzeitig erste zweizeitige kHNT, welchein der Schweiz durchgeführt wurde. Unter zweizeitig(engl. «staged») versteht man in der Literatur die Trans­plantation von zwei Organen in zwei voneinander unab­hängigen Operationen, getrennt durch eine Erholungszeit(Stabilisierung der Hämodynamik, Blutgerinnung) aufder Intensivstation im Gegensatz zur Einpflanzung bei­der Organe während desselben Eingriffs.Der Empfänger litt an einer terminalen ischämischenKardiomyopathie mit schwerer Mitral­ und Trikuspidal­insuffizienz bei schwer eingeschränkter Ejektionsfraktion(28%). Voroperationen umfassten einen fünffachen aorto­koronaren Bypass sowie eine Defibrillator­ und CRT­(cardiac resynchronisation therapy­)Implantation. Zu denkardiovaskulären Risikofaktoren gehörten eine Raucher­anamnese, Hypercholesterinämie, Hypertonie und Adi­positas. Die schwere chronische Niereninsuffizienz (Sta­dium 4: Glomeruläre Filtrationsrate nach MDRD­Formel17 ml/min, Kreatinin 338 mmol/l, Harnstoff 41,8 mmol/)mit nephrotischem Syndrom wurde mittels Nierenbiopsieweiter abgeklärt, welche den Befund einer diffusen undglobalen Glomerulosklerose ergeben hat – am ehestenebenfalls im Rahmen einer vaskulär­ischämischen Ge­nese. Aufgrund des fortgeschrittenen und irreversiblenStadiums wurde die Indikation zur kombinierten Herz­Nieren­Transplantation gestellt.Zweizeitige Herz-Nieren-TransplantationDie Organentnahme sowie Präservation erfolgte in routi­nemässiger Technik. Der Donor wurde nach Blutgruppe,Geschlecht, Gewicht und negativem lymphozytotoxischemKreuztest ausgesucht. Die HLA­Typisierung erfolgteretrospektiv. Der Donor war Cytomegalovirus­ negativ,der Empfänger ­positiv.Die orthotope Herztransplantation wurde in routinemäs­siger Technik unter Hypothermie (30 °C) mit kalter ante­grader Kardioplegie durchgeführt und dauerte 570 Mi­nuten (kalte Ischämiezeit des Organs 210 Minuten,Bypass­Zeit 311 Minuten, Aortenabklemmzeit 107 Minu­ten, Reperfusion 157 Minuten). Vor Eröffnung der Aor­tenklemme wurde 1 g Methylprednisolon verabreicht.Erst nach Einlage einer intraaortalen Ballonpumpekonnte von der Herz­Lungen­Maschine abgegangenwerden, weil der rechte Ventrikel selbst unter Stickstoff­monoxid­Inhalation eine eingeschränkte Funktion mitDilatation aufwies. Es wurden eine Einheit Thrombo­zyten, 2400 IE Prothromblex, 480 ml Cell­Saver­Blut undkeine Bluttransfusionen verabreicht. Die transösopha­geale Echokardiographie zeigte eine Ejektionsfraktion von60%. Der Patient erreichte die Intensivstation mit Ballon­pumpe sowie wenig Unterstützung mit Adrenalin, Nor­adrenalin und Milrinon sowie Stickstoffmonoxid­Inhala­tion. Der mittlere arterielle Druck sowie die Herzfrequenzwaren stabil bei einem Herzindex von 3,3 und guter Oxy­genierung.Sechs Stunden später erfolgte die heterotope (iliakallinks) Nierentransplantation in routinemässiger Technikund dauerte 150 Minuten (kalte Ischämiezeit des Organs1033 Minuten). Die Urinproduktion setzte prompt ein.Der Ureter wurde mit einem Pigtail­Katheter versehen.Zwei Erythrozytenkonzentrate wurden verabreicht.Initialer klinischerVerlauf im ersten MonatDer Patient verweilte für insgesamt 8 Tage auf der Inten­sivstation. Die standardmässige Immunsuppressions­therapie (Schema gemäss Herztransplantation: Detailssiehe nachfolgenden Abschnitt «Medikamentöse Thera­pie» sowie Abb. 1x) wurde begonnen. Vasoaktiva undInotropika konnten bei einem Herzindex über 3 nach72 Stunden ausgeschlichen werden. Die Ballonpumpewurde nach 36 Stunden entfernt und die Stickstoffmon­oxid­Therapie durch Iloprostin ersetzt. Die transösopha­gealen Echokardiographien zeigten eine gute Ejektions­fraktion von 70 bis 80% mit normaler Anatomie. DasLaktat war bei guter Oxygenierung immer im Norm­bereich. Die Ultraschalluntersuchung der Niere zeigtestets eine gute Perfusion ohne Stauung. Der Patientmusste nie dialysiert werden. Die Nierenwerte warenstufenweise regredient (Abb. 2x). Die Verlegung aufdie Normalstation wurde durch eine verlängerte Auf­wachphase verzögert. Die Extubation erfolgte am fünftenTag, wonach sich keinerlei neurologischen Ausfälle zeig­ten. Auf der Normalstation (interdisziplinäre Betreuungdurch Chirurgen und Internisten) erholte sich der Patientphysisch problemlos, litt aber unter akustischen Halluzi­nationen, was als posttransplantorisches Delirium inter­pretiert und erfolgreich mit Antipsychotika behandeltwurde. Nach insgesamt 32 Tagen konnte der Patient indie 4­wöchige Rehabilitation entlassen werden. AlsMedikamente wurden Antihypertensiva, Marcoumar für3 Monate, Lipidsenker, ein Antipsychotikum, Immunsup­pressionstherapie gemäss Schema sowie Infekt­ und Os­teoporoseprophylaxe verordnet.MedikamentöseTherapie (Abb. 1)Das Schema entspricht demjenigen der Herztransplanta­tion. Intraoperativ wurde 1 g Methylprednisolon i.v.,gefolgt von 3 x 125 mg am ersten postoperativen Tag,verabreicht. Zur selben Zeit wurde mit Mycophenolat be­Schweiz Med Forum 2010;10(39):670–672 671der besondere fallgonnen (2 x 500 mg/d). Ab dem zweiten Tag wurde zu­sätzlich Prednison 70 mg/d gegeben. ATG­Fresenius®(Antithymozyten­Globulin) wurde an den Tagen 1 bis 3verabreicht (50 mg i.v.). Ab dem vierten Tag wurdeCiclosporin (gemäss Serumspiegel) mit 2 x 250 mg/d be­gonnen. Entlassen wurde der Patient mit 45 mg/d Pred­nison, 2 x 175 mg Ciclosporin und 1 g – 500 mg – 1 g/dMycophenolat. Nach 20 Monaten wurde das Prednisongestoppt bei einer Erhaltungsdosis von 2 x 75 mgCiclosporin und unveränderter Mycophenolat­Dosie­rung. Bei steroidinduziertem Diabetes mellitus musstemit einer Insulintherapie begonnen werden.Aufgrund der Cytomegalovirus­Positivität des Empfän­gers wurde Valgancyclovir für insgesamt 3 Monateverabreicht (450 mg/d). Das PCR war stets negativ. Fürinsgesamt 1 Jahr wurden Trimethoprim und Sulfome­thoxazol zur Pneumocystis­ und Toxoplasmose­Prophy­laxe eingenommen. Gegen Pilze wurden Amphotericin­B­Lutschtabletten verordnet (für insgesamt 5 Monate).WeitererVerlauf in den ersten 2 JahrenHerzBis zur Entlassung wurden täglich transösophagealeEchokardiographien und wöchentliche Endomyokardbi­opsien (Abb. 3x) durchgeführt. Gemäss der Einteilungder «Society for Heart & Lung Transplantation Classifica­tion» (ISHT 0 bzw. 1A) konnte keine Abstossung fest­gestellt werden. Die wöchentlichen Biopsien wurden abdem dritten Monat für das erste Jahr auf monatlich undfür das zweite Jahr auf zweimonatlich reduziert. Dieerste Koronarangiographie nach 15 Monaten und dieEchokardiographie nach 19 Monaten zeigten keine Pa­thologien. 20 Monate postoperativ jedoch zeigte eineBiopsie erstmals eine mittelschwere fokale zelluläre Ab­stossungsreaktion (ISHT 2), worauf die Ciclosporinthera­pie wieder auf 2 x 85 mg/d erhöht wurde. Die Kontroll­biopsien waren erfreulich (ISHT 1A bzw. 0). Der Patientwar klinisch stets beschwerdefrei (NYHA I).NiereDie Ultraschalluntersuchungen (Tag 1, 2, 10, 14) zeigteneine stets gute Perfusion ohne Nierenbeckendilatation. Dieerhöhten Nierenwerte waren regredient (Abb. 2). 10 Wo­chen postoperativ stieg das Kreatinin auf 173 mmol/lbei sinkender glomerulärer Filtrationsrate (37 ml/min),und die Biopsie zeigte eine akute zelluläre und vaskuläreAbstossung (Einteilung nach Banff IIA), welche erfolg­reich mit 500 mg Methylprednisolon i.v. für insgesamt5 Tage behandelt werden konnte. Kontrollbiopsien 4 Mo­nate und 1 Woche nach der Transplantation zeigten einePolyomavirus­Nephropathie mit Tubulitis als Folge derintensivierten Immunsuppression nach Abstossung,jedoch keine weitere Abstossung mehr. Die Nierenfunk­tion blieb stabil (Abb. 2), ohne Proteinurie, mit inaktivemSediment.DiskussionRefraktäre Herzinsuffizienz wurde lange als Kontra­indikation für eine Nierentransplantation angesehen undumgekehrt. Seit der Verbesserung der Immunsuppres­sion, der chirurgischen Technik und der postoperativenBetreuung wurden die Selektionskriterien jedoch erwei­tert, so dass heute terminale Herz­ und Niereninsuffizienzmittels kHNT erfolgreich behandelt werden kann. Dieerste kHNT wurde 1978 beschrieben. Der Patient ver­starb 15 Tage später an einer Sepsis, ohne Nachweiseiner Organabstossung [1]. Seither zeigten mehrere Stu­dien und Fallberichte eine effektive Durchführbarkeitder kHNT in einer Population mit erhöhter Lebens­erwartung und wachsenden Transplantationslisten.Obwohl kHNT nach wie vor selten durchgeführt wird,nimmt ihre Häufigkeit zu, da sie eine sichere und effek­tive Therapie darstellt im Vergleich zur einfachen Organ­transplantation (verlängertes Langzeitüberleben, ver­minderte Abstossung). Die «United Network for OrganSharing Registry» (UNOS) hat in den Jahren 1987 und2006 insgesamt 429 kHNT erfasst (1,08% aller Herz­und 0,19% aller Nierentransplantationen) [2]. Trotzguter Ergebnisse bleibt die Transplantation von mehre­ren Organen in einem einzigen Empfänger ein ethischesDilemma, da es als suboptimale Verteilung der rarenDonor­Ressourcen verstanden werden kann.Kardiale und renale Erkrankungen treten oft gemeinsamauf und können sogar Ursache der Insuffizienz des je­weils anderen Organs sein (urämische Kardiomyopathie,prärenale Niereninsuffizienz bei Low­output).Aus die­sem Grund ist es wichtig, diejenigen Patienten mit einerprärenale Niereninsuffizienz ohne organische Ätiologiezu identifizieren, welche sich nach der Herztransplanta­Abbildung 1Immunsuppressionstherapie in Abhängigkeit der Zeit.Abbildung 2Verlauf der Nierenparameter (Kreatinin, glomeruläre Filtrationsrate)sowie Zeitpunkt der Nierenbiopsien und Abstossung nach Banff IIAin Abhängigkeit der Zeit.Schweiz Med Forum 2010;10(39):670–672 672der besondere falltion erholen, um eine «Übertransplantierung» zu verhin­dern. Manche Autoren sehen diejenigen Patienten alsideale Empfänger, welche neben der irreversiblen kar­dialen Erkrankung eine irreversible parenchymaleNierenerkrankung aufweisen, was nach alleinigerHerztransplantation die Wahrscheinlichkeit einer Dialy­seabhängigkeit erhöht [3]. Eine Nierenbiopsie ist in die­sem Kontext sinnvoll und nützlich, da mit der Bestim­mung des Ausmasses der interstitiellen Fibrose bzw.Tubulusatrophie und der Glomerulosklerose eine Aus­sage über die Erholungschancen der Niere nach Herz­transplantation gemacht werden kann. Es fehlen abergenauere Analysen, so dass weitere Studien vonnötensind, um die genauen Indikationen festlegen zu können.Über die Art der Durchführung einer kHNT (einzeitig,zweizeitig) ist sich die Literatur auch nicht einig. Experi­mentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass das Ersteremit einer kurzen Ischämiezeit (verminderte MHC­I­, ­II­Expression) die Immunogenität der Niere und so die Ab­stossung vermindert (verlängertes Überleben). Anderer­seits konnte im klinischen Kontext keine signifikanteZunahme der Abstossung oder Mortalität bei zweizeiti­gem Vorgehen gezeigt werden. Manche Autoren empfeh­len jedoch nur dann zweizeitig vorzugehen, wenn dasHerz eine temporäre intraoperative Dysfunktion zeigt[4]. So kann verhindert werden, dass die neue ischämi­sche Niere zur Reperfusion in ein Milieu mit hämo­dynamischer Instabilität bei niedrigem Perfusionsdruckund vasoaktiver Medikation eingepflanzt wird, was dieNierenfunktion und das Langzeitüberleben massgeblichnegativ beeinflussen kann.Die aktuelle Datenlage demonstriert ein Überleben von87% für 1 Jahr und 72% für 5 Jahre postoperativ für al­leinige Herztransplantation sowie kHNT. Bei alleinigerNierentransplantation beträgt es 95 bzw. 82% (UNOS2002–2006) [2]. Mehrere Studien haben eine vermin­derte und verzögerte Abstossungsinzidenz beider Organenach kHNT festgestellt. Eine HLA­Kompatibilität bei Nie­rentransplantationen vermindert die Immunantwort undverlängert das Überleben sowohl des Organs als auchdes Patienten. Ein HLA­Mismatch bei Herztransplanta­tionen ist ein Prediktor für die Abstossungsrate sowieMortalität. Das Überleben nach HNT mit Organen vonzwei verschiedenen Donoren (transplantiert im Abstandvon einigen Jahren) ist signifikant niedriger als für kHNToder alleinige Herztransplantation. Dies scheint die imTiermodell gezeigte Theorie einer Immuntoleranz zustützen, wo sich die Organe vom selben Donor gegensei­tig durch eine Verminderung der Immunantwort desEmpfängers schützen und so die Abstossung vermindernbzw. verzögern [5]. Dabei spielen wohl auch die Fort­schritte in der Immunsuppressionstherapie als auch dieakribische Nachkontrolle der Patienten eine wesentlicheRolle.SchlussfolgerungWir sind davon überzeugt, dass die beste Voraussetzungfür eine erfolgreiche kHNT (verminderte Abstossung,verlängertes Überleben sowohl der Organe als auch desPatienten) ein zweizeitiges Vorgehen ist. Dies ermöglichteine Stabilisierung der Blutgerinnung (oft pathologischaufgrund präoperativer Herzinsuffizienz) und der Hämo­dynamik (oft temporär pathologisch aufgrund der Isch­ämiezeit), bevor die Niere transplantiert wird. So wirddurch die Generierung einer stabilen Hämodynamik mitgutem Perfusionsdruck und wenig Bedarf an Vasoaktivadie beste Voraussetzung für eine uneingeschränkte Re­perfusion der ischämischen neuen Niere geschaffen, wasdas Langzeitüberleben massgeblich positiv beeinflussenkann.Viele Studien zeigen, dass die kHNT hinsichtlich Verlauf(kurzzeitig und langzeitig) eine effektive Therapie füreine wachsende Patientenpopulation mit längerer Le­benserwartung bei kombiniertem Herz­Nieren­Versagengeworden ist und keinen Verschleiss von Donor­ressour­cen darstellt, solange die Empfänger adäquat ausge­wählt werden. Trotzdem bedarf es weiterer Studien, wel­che die genauen Empfängerkriterien identifizieren, umOrgane als kostbares und rares Gut weiterhin optimalnutzen zu können.DanksagungIch bedanke mich beim Patienten für seine Erlaubnis zur Fallvorstel­lung sowie bei Prof. Volkmar Falk und PD Dr. Jürg Grünenfelder fürihre Unterstützung.Korrespondenz:Dr. med. Diana ReserKlinik für Herz- und GefässchirurgieUniversitätsSpital ZürichRämistrasse 100CH-8091 Zürichdiana.reser@usz.chLiteratur1 Norman JC, Brook MI, Cooley DA, et al. Total support of the circula­tion of a patient with post­cardiotomy stone­heart syndrome by a par­tial artificial heart (LVAD) for 5 days followed by heart and kidneytransplantation. Lancet. 1978;1:1125–7.2 United Network for Organ Sharing (UNOS) Registry. UNOS Scientificdata (www.unos.org).3 Trachiotis GD, Vega JD, Johnston TS, et al. Ten­year follow­up inpatients with combined heart and kidney transplantation. J ThoracCardiovasc Surg. 2003;126:2065–71.4 Blanche C, Valenza M, Czer LSC, et al. Combined heart and kidneytransplantation from the same donor. Ann Thorac Surg. 1994;58:1135–8.5 Bahnson HT, Gordon RD. Transplantation of other organs with theheart. Cardiovasc Clin. 1990;20:237–48.Abbildung 3Zeitpunkt der Herzbiopsien (gemäss der Einteilung der «Societyfor Heart & LungTransplantation Classification» ISHT 0, 1A oder 2)und Abstossung in Abhängigkeit der Zeit. Wo keine Balken sichtbarsind, war der Befund ISHT 0.

Erste schweizerische zweizeitige Herz-Nieren-Transplantation mit Organen desselben Donors

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