Traballo Fin de Grao en Química. Curso 2017-2018O cambio demográfico asociado ao incremento da esperanza de vida reflíctese nun
aumento das afeccións asociadas á idade como é a enfermidade de Alzheimer (EA). Esta
enfermidade neurodexenerativa é irreversible pois non se dispón dun tratamento efectivo na actualidade. Unha hipótese aceptada para a orixe da EA está relacionada coa cascada
amiloide, que postula que o aumento de péptidos β-amiloides dá lugar a todas as
características patolóxicas da enfermidade, incluíndo a formación de placas senís e ovillos
neurofibrilares, a disfunción sináptica e a morte neuronal.
O obxectivo deste traballo é a síntese enantioespecífica dunha serie de β-aminoalcois 1-4
(Figura 1) que poidan actuar como posibles inhibidores multidiana da cascada amiloide: a
enzima BACE-1, a enzima AChE e a agregación dos péptidos amiloides Aβ-42. A síntese converxente dos aminoalcois 1-4 realizouse en varios pasos. Sintetizáronse
diferentes benciloxibenzaldehidos 10-12 que, a continuación, acopláronse mediante
aminación redutora coas aminas quirais 8, sintetizadas previamente a partir da 3-
metilhidantoína e os dous enantiómeros do epóxido quiral 14, para dar as dúas series de
aminoalcois (S)-1-4 e (R)-1-4 enantioméricamente puros.El cambio demográfico asociado al incremento de la esperanza de vida se refleja en un aumento de las afecciones asociadas a la edad como es la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta enfermedad neurodegenerativa es irreversible pues no se dispone de un tratamiento efectivo en la actualidad. Una hipótesis aceptada para el origen de la EA está relacionada con la cascada amiloide, que postula que el aumento de péptidos β-amiloides da lugar a todas las características patológicas de la enfermedad, incluyendo la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares, la disfunción sináptica y la muerte neuronal. El objetivo de este trabajo es la síntesis enantioespecífica de una serie de β- aminoalcoholes 1-4 (Figura 1) que puedan actuar como posibles inhibidores multidiana de la cascada amiloide: la enzima BACE-1, la enzima AChE y la agregación de los péptidos amiloides Aβ-42. La síntesis convergente de los aminoalcoholes 1-4 se realizó en varias etapas. Se sintetizaron diferentes benciloxibenzaldehídos 10-12 que, a continuación, se acoplaron mediante aminación reductora con las aminas quirales 8, sintetizadas previamente a partir de 3-metilhidantoína y los dos enantiómeros del epóxido quiral 14, para dar las dos series de aminoalcoholes (S)-1-4 y (R)-1-4 enantioméricamente puros.The demographic change associated with the increase in life expectancy is reflected by a
rise in the aging-associated disorders, such as Alzheimer's disease (AD). This
neurodegenerative disease is irreversible since there is at present no effective treatment
available. An accepted hypothesis for the origin of the AD is related to the amyloid
cascade, which postulates that the increase of β-amyloid peptides leads to all the
pathological characteristics of the disease, including the formation of senile plaques and
neurofibrillary tangles, the synaptic dysfunction and neuronal death. The objective of this work is the enantiospecific synthesis of a set of β-aminoalcohols 1-
4 (Figure 1) that can act as possible multitarget amyloid cascade inhibitors: BACE-1 and
AChE enzymes and the Aβ-42 amyloid peptide aggregation. The convergent synthesis of aminoalcohols 1-4 was performed in several steps.
Different benzyloxybenzaldehydes 10-12 were synthesized, which were then coupled by
reductive amination with the chiral amines 8, previously synthesized from 3-
methylhydantoin and the two enantiomers of the chiral epoxide 14, to give the enantiopure
aminoalcohols (S)-1-4 and (R)-1-4
