= u Beginn dieser Arbeit wurde den Hinweisen nachgegangen, daß Pd(II)-Zentren in
der Lage sind, die Bildung von Peptidbindungen aus nicht aktivierten Aminosäureestern
zu vermitteln. Dies führte zu der Charakterisierung der Verbindungen 1-5, die sich
durch die Koordination der Ester-Carbonylgruppe am Metallzentrum auszeichnen. Die
Aktivierung der Carbonyl-Gruppen läßt sich durch die starke Verschiebung der C=O-Banden
nach kleineren Wellenzahlen im IR-Spektrum belegen.In einer Folgereaktion kann durch Umsatz mit einem Überschuß an Wasser das
Hydrolyse-Produkt 6 isoliert werden. Bei Versuchen mit Butylamin als
Reaktionspartner bleibt die Carbonsäureester-Gruppe im Molekül erhalten. Die Bildung
einer Amid-Bindung wird nicht beobachtet.
Beim Umsatz von Glycinester mit der Komplex-Verbindung (en)PdCl2, die von Kostic
zur sequenzspezifischen Hydrolyse von Peptiden eingesetzt wurde, konnte Verbindung
7 erthalten werden. Die Bildung eines Peptids am Komplex wird nicht beobachtet.
Die Reihe von Metallionen für die bekannt ist, daß sie Aminosäureester aktivieren
können, und damit eine katalytische Peptidbildung ermöglichen, konnte in dieser Arbeit
wesentlich erweitert werden. Neu untersucht wurden die Metallverbindungen aus der
Gruppe der Seltenen Erden, aber auch andere starke Lewis-Säuren, wie die Chloride der
Metalle der vierten, fünften, und sechsten Nebengruppe in ihren jeweils höchsten
Oxidationsstufen. Der Schlüssel hierfür ist die Verwendung des wenig koordinierenden
Lösungsmittels Dichlormethan. In der Reihe der dreiwertigen Metallionen ergibt sich
mit geringen Abweichungen eine Abhängigkeit der Peptidausbeute von dem effektiven
Ionenradius. Je kleiner der Ionenradius, desto höher ist das Verhältnis Z/r
(Ladung/Radius), und desto effektiver ist die Aktivierung der Aminosäureester.
Hier ragen vor allem die „klassischen“ Lewis-Säuren Al 3+ und Fe 3+ heraus. Das
Resultat, das für Fe 3+ -Ionen (Umsatz von Glycinester zu 82 %) erzielt wurde, ist höher
als jedes andere, das unter diesen Reaktionsbedingungen bisher verzeichnet wurde. Die
Ausbeuten der Metallionen aus der Gruppe der Seltenen Erden litten unter einer im
Laufe der Zeit zunehmenden Vergiftung des Katalysators durch Komplexbildung.
Kinetische und analytische Untersuchungen belegen dies.
In der Gruppe der vierwertigen Metallionen wurden mit HfCl4 und ZrCl4 hohe
Ausbeuten (um 60 %) erzielt. Dieses Ergebnis zeigt die Verwandtschaft zu der
katalytischen Veresterung von Carbonsäuren, für die in einem Screening vor allem Hf 4+
hervorragende Ergebnisse erbrachte.
Übergangsmetallchloride mit den Oxidationsstufen V und VI konnten diese Resultate
nicht erreichen. Probleme bereiten hier beispielsweise Redox-Instabilitäten der höchsten Oxidationsstufe. Betrachtet man die Ergebnisse innerhalb der Gruppen, so ist eine
Abhängigkeit der Ausbeute von der thermodynamischen Stärke der M-N-Bindung zu
beobachten.
Schließlich konnte die Abhängigkeit der Ausbeute von dem sterischen Anspruch der
Aminosäure-Seitenkette, die schon für die Cu 2+ -Katalyse bekannt war, auch für das Zr 4+
nachgewiesen werden. Selbst funktionelle Seitenketten, wie im Histidin vorhanden,
konnten die Peptidbildung im Fall der Zr 4+ -Katalyse nicht unterdrücken.
Die Erweiterung des Konzeptes der templat-gesteuerten Cyclotetrapeptid-Synthesen
führte zur Darstellung der Asparaginsäure enthaltenden makrocyclischen Komplexen 8
und 9. In dieser Synthese wird der Templat-Effekt in doppelter Weise ausgenutzt. Das
Metallion schafft nicht nur die räumliche Nähe und die Aktivierung der zunächst nicht
reaktiven Edukt-Peptidester, sondern legt auch die Ringgröße auf die begünstigte Zahl
von 14 Gliedern fest.
Verbindung 8 konnte erfolgreich zum vierfach geladenen Komplexanion 10
hydrolysiert werden. 10 sollte sich nach Austausch der PPN + -Kationen gegen Na + durch
eine verbesserte Wasserlöslichkeit auszeichnen, die wichtig ist für potentielle
Anwendungen (z.B. als Röntgenkontrastmittel).
Mit Verbindung 11 konnte ein Cyclopeptidkomplex mit Glutaminsäure-Komponenten
dargestellt werden. Unter Vermeidung des zu gespannten 12-gliedrigen Rings bildet
sich ein größerer Zyklus mit 16 Atomen um das Pd(II)-Ion.
Positioniert man den funktionellen Aminosäureester am Amino-Terminus des Edukt-
Dipeptids in Kombination mit einer ß-Aminosäure-Einheit, so erhält man mit 12 und 13
Cyclopeptidkomplexe, deren Seitenketten im Vergleich zu denen von 8 und 9 um eine
Methylen-Gruppe verlängert sind.
Werden ungeschützte, Stickstoff-enthaltende Aminosäuren als Komponenten in der
Cyclotetrapeptid-Synthese eingesetzt, können nur offenkettige Peptidkomplexe wie 14
isoliert werden. Das starke Koordinationsvermögen der Seitenkette verhindert die
Ausbildung der Cyclopeptid-Vorläufer-Komplexe.
Schützt man hingegen das Amino-Ende von Ornithin oder Lysin, so ist der Ringschluß
möglich und es können die Komplexe 15-17 isoliert werden. Aus 17 kann in einem
weiteren Schritt durch Einwirkung von HCl das freie Cyclotetrapeptid von dem
Metallion abgespalten werden.
Aufgrund der geringen Löslichkeit des noch Boc-geschützten cyclischen Peptids 18
gelingt die Freisetzung der Amino-Gruppe der Seitenkette erst unter Einwirkung von
TFA.
Ausgehend von Verbindung 9 konnte ein weiteres Beispiel für die -C-Hydroxylierung
der Glycinkomponente in Ni-Cyclotetrapeptidkomplexen unter Lufteinwirkung
gesichert werden, die stufenweise erfolgt (21b und 22b). Von 21a konnte nach vielen
Versuchen ein Kristall gewonnen werden, dessen Qualität für die Röntgen-
strukturanalyse hinreichend war.
Mit Verbindung 24 wurde erstmals ein ungeladener Cyclopeptid-Komplex isoliert,
dessen Ligand teilweise protoniert ist