IL-6 spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung vieler Krankheiten, ins-besondere
des Plasmozytoms. Über die molekularen Mechanismen die daran be-teiligt
sind, lagen allerdings bisher wenig Daten vor. Aufgrund eigener Vorarbei-ten
war bekannt, dass IL-6 die Src-Kinasen Hck, Fyn und Lyn aktiviert. Ziel die-ser
Arbeit war es, genauere Erkenntnisse über die genauen Mechanismen dieser
Aktivierung zu gewinnen.
Mittels Mutationsanalysen wurde eine „saure Domäne“ zwischen den Aminosäu-ren
771 und 811 von gp130 als Bindungsregion für die Src-Kinase Hck identifi-ziert.
Dieses Bindungsmotiv wurde bisher noch nicht für gp130 beschrieben. Die
Bindung von Hck an gp130 war unabhängig von den benachbarten Bindungsstel-len
für Shp-2 (Y759) und STAT3 (Y767, Y814). In faktor-abhängig wachsenden
Baf-B03 Zellen resultierte die Deletion der Hck-Bindungsdomäne (d 771-811) in
einem deutlich reduzierten Wachstum nach Stimulation von gp130. Die Aktivität
der Src-Kinase Hck war in d-771-811 Transfektanten im Vergleich zu wt gp130
exprimierenden Zellen (Eg) deutlich reduziert. In d 771-811 exprimierenden Zel-len
war außerdem die Aktivierung von Erk sowie die Deaktivierung und
Dephosphorylierung von Pyk2 unterbrochen. Daher scheint der Signalweg an
dem Hck beteiligt ist einen wesentlichen Einfluss auf die Vermittlung von
Wachstumssignalen, die über gp130 stimuliert werden, zu besitzen. Zur Zeit
werden die weiteren Signale untersucht, die durch über den Hck/gp130-Komplex
vermittelt werden.
Da IL-6 der ein wesentlicher Wachstumsfaktor in der Entstehung des Plasmozy-toms
und die Expansion von frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen ist, sollen
diese Untersuchungen zur Identifizierung krankheits-relevanter Signalproteine
oder -domänen führen. Diese Signalproteine würden dann wichtige Ziele für eine
molekular definierte Therapie des Plasmozytoms darstellen