Programa Oficial de Doutoramento en Ciencias da Saúde. 5007V01[Resumen] La miocardiopatía dilatada (MCD), caracterizada por la presencia de dilatación
ventricular izquierda y disfunción sistólica en ausencia de condiciones anómalas de carga,
es la causa más frecuente de trasplante cardiaco y se asocia al desarrollo de insuficiencia
cardiaca y muerte súbita. Se considera que la enfermedad es familiar hasta en el 50% de los
casos y en los últimos años se han identificado más de 90 genes implicados.
Gracias al desarrollo de la tecnología NGS (next-generation sequencing) se ha
avanzado en el conocimiento de las causas moleculares de la enfermedad, y es posible
identificar la etiología específica de la misma en un elevado número de casos. La
interpretación de los resultados de los estudios genéticos es compleja, y requiere de un
conocimiento especializado. Disponer de la información clínica de los probandos y los
familiares afectados es fundamental para poder establecer la patogenicidad de las variantes
identificadas, pero con frecuencia los datos son limitados.
La estratificación del riesgo de eventos en pacientes con MCD sigue siendo un reto
en la actualidad. La importancia de determinar el genotipo se ha establecido en casos
específicos, pero cada vez surgen más estudios que demuestran que identificar la causa de
la enfermedad es útil no sólo para el diagnóstico, sino para establecer el pronóstico de la
enfermedad y realizar un adecuado abordaje terapéutico de la misma.
En la presente tesis se desarrollan tres estudios:
-Estudio 1: Se revisó la información disponible acerca de la utilidad de la genética en la
evaluación del pronóstico de la MCD. Los genes se organizaron por grupos según las
proteínas afectadas, describiendo los distintos fenotipos relacionados con cada uno de ellos. En la información recogida, se hace evidente que el pronóstico no sólo depende del gen mutado, sino también de la mutación específica. Incluso para una misma mutación puede
haber diferencias fenotípicas en función de otros factores genéticos o ambientales.
- Estudio 2: Se evaluó la rentabilidad del estudio genético en una cohorte de pacientes con
MCD, de los cuales una elevada proporción habían recibido trasplante cardiaco. La
prevalencia clínica de enfermedad familiar fue del 37%. La rentabilidad del estudio fue del
49%, alcanzando el 69% en los casos familiares. El espectro mutacional fue heterogéneo,
encontrando la mayoría de las mutaciones en genes sarcoméricos y en concreto en el gen
TTN. Con frecuencia la identificación de la etiología específica de la enfermedad aportó
información pronóstica.
- Estudio 3: Se describió la prevalencia de truncamientos en el gen TTN en una cohorte de
pacientes con MCD. Se encontró una prevalencia del 12.7%, llegando al 21.4% en casos
familiares. Cuando se comparó la evolución clínica de los portadores de nuestra población
con la descrita en la literatura, no se observaron diferencias significativas en la edad al
diagnóstico ni tampoco en la supervivencia libre de eventos. Según los hallazgos
identificados, el riesgo de eventos debe ser tenido en cuenta en estos pacientes y es
necesario un adecuado seguimiento de los familiares.
En resumen, los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis han
permitido ampliar el conocimiento sobre la utilidad de la genética en nuestra población de
pacientes con MCD. Es destacable la elevada rentabilidad del estudio genético, sobre todo
en los casos familiares, siendo los truncamientos en TTN las mutaciones más
frecuentemente identificadas. Según los hallazgos en nuestra población y en el análisis realizado de los pacientes procedentes de la literatura, la identificación de este tipo de
variantes aporta información pronóstica relevante.
Este tipo de estudios que correlacionan los hallazgos en el estudio genético con las
características clínicas identificadas en los pacientes son necesarios para avanzar en el
conocimiento de la enfermedad y en un manejo personalizado de la misma, que tenga como
objetivos detectar precozmente la enfermedad en los individuos en riesgo y poder ofrecer el
tratamiento óptimo para los afectados en el momento más adecuado
