Programa Oficial de Doutoramento en Química Ambiental e Fundamental. 5031V01[Resumo]
O presente proxecto aborda a síntese e caracterización estructural de novos
compostos de coordinación mono e polinucleares de rutenio derivados de bipiridina e
novos compostos organometálicos mononucleares de rutenio derivados de p-cimeno, e
un estudo das propiedades citotóxicas y toxicoloxía in vivo co fin de determinar a súa
aplicabilidade como axentes antitumorais.
A determinación estrutural levouse a cabo mediante análise elemental,
espectrometría de masas, RMN de 1H y 31P-{1H}, espectroscopia de IR e UV-Vis,
medidas de condutividade, voltametría cíclica e difracción de rayos X de monocristal.
Estudiouse a actividade citotóxica dos compostos en distintas liñas de cancro humano,
a interacción co ADN como molécula diana e a interacción coa albúmina como sistema
de transporte, e o mecanismo de morte celular (apoptose e/ou autofaxia). Levouse a
cabo o análise da toxicidade in vivo dos compostos utilizando o modelo de embrión de
pez cebra.
A finalidade global dos estudos realizados permitiu establecer as relacións entre
a estrutura e o comportamento dos compostos como axentes antineoplásicos. Os
resultados indican que moitos compostos presentan actividade citotóxica similar e
incluso superior ó cis-platino, con una mínima citotoxicidade en células non tumorais e
con baixa ou ningunha letalidade no modelo de pez cebra.[Abstract] This project is based on the synthesis and structural characterization of new
mono- and polinuclear coordination compounds of ruthenium derived from bipyridine
and new mononuclear organometallic compounds of ruthenium derived from pcymene,
and the study of their cytotoxic properties and in vivo toxicology in order to
determine their applicability as antitumor agents.
The structural determination has been carrie out by elemental analysis, mass
spectrometry, 1H and 31P-{1H} NMR, UV-Vis and IR spectroscopy, conductivity
measurements, cyclic voltammetry and single-crystal X-Ray difraction. It was evaluated
the cytotoxic activity in human cancer cell lines, the interaction with DNA as target
molecule and the interaction with albumin as transport system were evaluated. The in
vivo toxicology was performed using the zebrafish model.
The overall goal of the studies allowed to stablish the relationship between the
structure and the behaviour of the compounds as antineoplastic agents. The results
obtained results indicate that the compounds show a similar or even higher cytotoxic
activity compared with cis-platinum, a minimum cytotoxicity against non-tumour cells
as well as low or no lethality in the zebrafish model.[Resumen]
La temática del presente proyecto aborda la síntesis y caracterización de nuevos
compuestos mono- y polinucleares de rutenio derivados de bipiridina y nuevos
compuestos de rutenio derivados de p-cimeno, para posteriormente estudiar sus
aptitudes corno agentes antitumorales_ Con este fin, se estudió la actividad citotóxica de
los compuestos en distintas líneas de cáncer humano, cuyos resultados permitieron
determinar que perfil estructural permitía una mejora de la actividad_
Como posible forma de actuación de los compuestos sintetizados se realizó un
estudio de interacción con el ADN corno posible diana biológica mediante la
espectroscopia de ultravioleta visible y la espectroscopia de dicroísmo circular_ Corno
posible vía de transporte se estudió la interacción con la albúmina humana_ Los
estudios de interacción de los compuestos con el ADN y con la albúmina humana
fueron contrastados mediante modelos teóricos de interacción, empleando las
estructuras obtenidas a través de difracción de rayos x de monocristal y mediante el
cálculo de la optimización estructural de los compuestos_ Para profundizar en el
mecanismo de acción de los compuestos se estudió la muerte celular llegándose a la
conclusión de que los compuestos estudiados inducen tanto la apoptosis corno la
autofagia_
Como el estudio de la toxicidad en modelos in vivo es clave en el desarrollo de
fármacos se estudió la toxicidad de los compuestos in vivo en el modelo pez cebra_
La finalidad global de los estudios realizados permitió relacionar la estructura
con la actividad de los compuestos y ratificar que el rutenio se establece como
candidato alternativo al platino en el tratamiento del cáncer- Así, se han obtenido
estructuras que presentan actividad citotóxica similar e incluso superior al Gis-platino
con apenas citotoxicidad en células no tumorales y con baja o ninguna letalidad en el
modelo de pez cebra
