Desenvolvimento de abordagem de design de fármacos através de métodos computacionais para descoberta de ativadores da proteína p53 para terapia anti cancro
O cancro colorretal (CCR) é o terceiro tipo de cancro mais comum e a quarta maior
causa de morte no mundo. A proteína p53 é um fator de transcrição induzível pelo stress, que
regula um largo número de genes com a função de regular múltiplos processos de sinalização.
Foi criada uma base de dados (com 10.505 moléculas) cujos dados nos davam informação
acerca de atividade sobre a p53 (ativação ou inativação), dados estes que foram usados para
construção de modelos usando várias técnicas de aprendizagem automática, tais como
Random Forest, Support Vector Machine, Redes neuronais artificiais, k-Nearest Neighbors e
Redes neuronais de Kohonen, sendo que com o algoritmo da Random Forest se obtiveram
os melhores resultados (Random Forest com seleção dos 150 melhores descritores
moleculares da categoria dos CDK/Fingerprinter).
A performance do modelo permitiu a distinção entre compostos ativos e inativos (classes
utilizadas na construção do modelo de classificação) e foi avaliada internamente (com um
conjunto de treino, usado para a construção do modelo, em validação cruzada) e
externamente (esta através de um conjunto de teste), com uma previsibilidade geral (Q) de
0,808 e 0,814 para o treino e para o teste, respetivamente. Usando este modelo foi possível
efetuar um screening virtual a partir da base de dados do ZINC de fármacos aprovados pela
FDA (1442 compostos).
Foi selecionada uma lista de fármacos aprovados que apresentam maior probabilidade
de serem ativadores (direta ou indiretamente) da p53, tendo como base vários limites
estabelecidos nesta abordagem, designadamente: (1) probabilidade de ser ativo contra p53;
(2) domínio de aplicabilidade do modelo; e (3) previsão da afinidade, em kcal/mol, para o alvo
p53 através da técnica de docking molecular. O composto mais promissor - dihidroergocristina
-, no que diz respeito a estes três pontos, encontra-se atualmente sob validação experimental
