O cancro da próstata é hoje em dia um importante problema de saúde pública. Em Portugal, é o tipo de cancro mais frequente no homem, causando cerca de 10% da mortalidade por cancro. A maioria dos homens são diagnosticados em estádios iniciais da doença e nalguns casos é desenvolvida recorrência e, eventualmente, doença metastática. Hoje em dia, a terapia utilizada no tratamento do cancro da próstata, na maioria dos casos, provoca efeitos secundários e não fornece uma cura, surgindo a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias de quimioterapia para o controlo eficaz desta patologia.
A terapia anti-angiogénica tem vindo a ser incorporada em vários protocolos terapêuticos contra o cancro, constituindo uma abordagem promissora como adjuvante da quimioterapia convencional. Contudo, sabe-se que os tumores tratados com fármacos bloqueadores do fator de crescimento vascular endotelial A (VEGFA), desenvolvem resistência ao tratamento e nem todos os tipos de tumores são sensíveis a esta terapia. Deste modo, surge a necessidade do desenvolvimento de terapias anti-angiogénicas alternativas para complementar os tratamentos existentes, melhorando-as e impedindo o desenvolvimento de resistências.
Recentemente, a sinalização Delta-like 4 (Dll4)/Notch tem sido identificada como um novo e promissor alvo na angiogénese tumoral. O bloqueio da função de Dll4 tem demonstrado ter um efeito pró-angiogénico nos tumores, promovendo um aumento da neo-vasculatura tumoral. Paradoxalmente, este bloqueio inibe o desenvolvimento tumoral devido à formação de vasos imaturos e não-funcionais, com subsequente aumento do nível de hipoxia no tumor. Contudo, apesar da notoriedade destas informações, é fundamental a realização de mais estudos, nomeadamente, utilizando-se modelos de tumores autóctones, de forma a ser feita uma avaliação mais fiável da eficácia de terapias anti-angiogénicas baseadas no bloqueio de Dll4. Neste sentido, o trabalho de investigação desenvolvido tem como objetivo a caracterização da expressão alterada de Dll4 no desenvolvimento de tumores prostáticos. Para isso recorreu-se à análise de uma linha de murganhos TRAMP (TRansgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate), que desenvolve adenocarcinoma da próstata, com sobre-expressão ou deleção de Dll4, no endotélio.
A caracterização fenotípica dos mutantes com ganho-de-função endotelial de Dll4 revelou uma diminuição do crescimento tumoral, devido ao efeito anti-angiogénico de Dll4, impedindo a resposta das células endoteliais aos estímulos pró-angiogénicos. Simultaneamente verificou-se que o aumento dos níveis de expressão de Dll4 promove a estabilização dos vasos já existentes, através do recrutamento de células de suporte.
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Por outro lado, confirmou-se os resultados anteriormente referidos em outros modelos animais, em relação aos mutantes com perda-de-função endotelial de Dll4.
No seu conjunto os resultados mostram que o gene Dll4 desempenha um papel fulcral como regulador negativo do crescimento vascular angiogénico e, ao mesmo tempo, como regulador positivo dos fatores de normalização da vasculatura tumoral. Estes fatos sustentam a hipótese do controlo do funcionamento de Dll4 apresentar potencial terapêutico na luta contra o cancro da próstata, como agonista ou antagonista, dependendo do tipo tumoral e do resultado da avaliação de segurança e eficácia destas terapias que deverão ser feitos, especialmente quando combinada com outros fármacos.Prostate cancer is an important public health problem. In Portugal, this is the most common type in humans, causing about 10% of cancer mortality. Most patients are diagnosed at early stages of the disease and in some cases develope recurrence and metastatic disease. Current treatments for prostate cancer are mainly associated with side effects and fail to provide a cure. The anti-angiogenic therapy has been incorporated in various cancer therapeutic protocols and it is a promising approach as an adjuvant to conventional chemotherapy. However, it is known that tumors treated with the currently approved anti-angiogenic VEGF-targeting drug can develop resistance and not all tumor types are sensitive to such therapy. Therefore, alternative angiogenesis-based therapies are required to complement the existing treatments, improve them and prevent the development of resistance.
Recently, the Delta 4 (Dll4) / Notch signaling has been identified as a promising new target in tumor angiogenesis. The inhibition of Dll4 in tumors has revealed a pro-angiogenic effect, which leads to an increase in tumor neo-vasculature. Paradoxically, this blockage inhibits the tumor growth due to the formation of immature and non-functional vessels, with subsequent increased levels of tumor hypoxia. However, further studies using autochthones tumor models are needed for a more reliable evaluation the efficacy of Dll4-based anti-angiogenic therapies. In this work were carried out trials to characterize the altered expression of Dll4 in prostatic tumor development. For this we used the animal model TRAMP (TRansgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate), which develops prostate adenocarcinoma with Dll4 overexpression or Dll4 deletion in the endothelium.
Phenotypic characterization of mutants with gain-of-function endothelial Dll4 showed a decrease of tumor growth due to an anti-angiogenic effect of Dll4, preventing the endothelial cell’s response to pro-angiogenic stimuli. Simultaneously, the increased expression of Dll4 promoted the stabilization of existing vessels through the recruitment of support cells. Moreover, the results previously described in other animal models with Dll4 endothelial loss-of-function were confirmed.
Taken together, these results show that the Dll4 gene plays an important role in prostatic tumor angiogenesis, both as a negative regulator of vascular growth and as a positive regulator of pro-maturation and vascular normalization factors. These observations support the hypothesis that controlling the function of Dll4 may represent an effective therapeutic approach for the treatment of solid tumors. The use of Dll4 agonists or antagonists will probably depend on the tumor type as well as on further toxicity and efficacy analyses, especially when combined with other drugs
