Estudo morfométrico da retina em doentes com formas precoces de degenerescência macular da idade : Integridade e quantificação das estruturas através da tomografia de coerência ótica de domínio espectral

Abstract

RESUMO: Introdução A degenerescência macular da idade (DMI) é uma patologia ocular resultante da interação entre a componente genética e os fatores ambientais. O impacto direto que tem ao nível da cegueira, pelo envelhecimento da população mundial, e o impacto desafiante ao nível económico reveste esta patologia de um particular interesse em saúde pública. A contínua evolução da tomografia de coerência ótica (OCT), com a melhoria dos algoritmos utilizados, tem contribuído para uma melhor caracterização e monitorização da DMI. Esta técnica tem permitido, de forma não invasiva, a aquisição de imagens transversais e topográficas de alta resolução dos tecidos. No diagnóstico e monitorização da DMI é importante poder separar-se as primeiras alterações patológicas das alterações próprias do envelhecimento humano. E neste sentido, a constante evolução e melhoria da imagiologia ocular tem dado alguns contributos importantes. Uma aparente diminuição da espessura da retina em algumas localizações topográficas bem como algumas alterações ao nível das camadas externas têm sido tradicionalmente estudadas e associadas à DMI. No entanto, estas alterações não têm justificado por si só a totalidade das alterações que ocorrem e a procura de possíveis diferenças estruturais e morfológicas, possíveis de identificar e quantificar através de SDOCT, surgem como alternativa na melhoria de conhecimento nas formas precoces da DMI. Objetivo Descrever e estudar a espessura média de várias segmentações retinianas e da coroide, obtida de forma manual na região macular através da Tomografia de Coerência Ótica de domínio espectral (SD-OCT), entre participantes com DMI precoce/intermédia e participantes de um grupo de controlo. Métodos Estudo observacional, com metodologia transversal, em que se procedeu à avaliação e quantificação das várias estruturas retinianas e da coroide através do SD-OCT até 3mm do centro da fóvea. Apenas os participantes com diagnóstico médico de DMI confirmado (presença/ausência), seguidos no Instituto de Oftalmologia Dr. Gama Pinto, e com informação clinica essencial para o estudo (retinografia policromática, monocromática e infravermelho por SLO) foram considerados. De acordo com a classificação Age-Related Eye Disease Study (AREDS) e os mais recentes critérios de classificação clinica para a DMI precoce/intermédia foram criados dois grupos de estudo. O grupo de controlo (categoria 1 AREDS) constituído por um subgrupo de participantes sem alterações ligadas à idade (G1 – sem drusens nem alterações pigmentares por DMI) e por um subgrupo de participantes sem DMI mas com algumas alterações ligadas à idade (G2 - apenas alguns drusens <63 μm e sem alterações pigmentares por DMI). O grupo de DMI foi constituído por participantes com drusens intermédios (63-124 μm) ou pela presença de alterações pigmentares por DMI que constituem o grupo de DMI precoce (G3 – categoria 2 AREDS) e os participantes com vários drusens intermédios, pelo menos um drusen de grandes dimensões (≥125 μm de diâmetro), ou pela presença de atrofia geográfica sem envolvimento da fóvea constituem o grupo de DMI intermédia (G4 – categoria 3 AREDS). A análise e quantificação manual das várias camadas de retina e coroide foram baseadas na nomenclatura internacional para o OCT (IN•Consensus) e as diferenças encontradas entre os grupos em estudo descritas. A comparação entre os grupos e/ou subgrupos em estudo foi feita através da aplicação do teste qui-quadrado, ou teste exato de Fisher, para variáveis categóricas e nominais e do teste T-Student para as variáveis continuas. O teste não paramétrico Mann-Whitney foi utlizado para comparação da espessura média das várias estruturas segmentadas entre grupo de controlo e DMI precoce/intermédia. Para a comparação das diferenças encontradas na espessura das várias estruturas segmentadas, nos quatro subgrupos, foi utilizado o teste comparações múltiplas de Kruskal-Wallis. Por fim, e com ajuste para o sexo e idade, procedeu-se ao cálculo de estimativas dos coeficientes, Odds Ratio e valores p obtidos de modelos de regressão logística múltiplos de algumas características de maior interesse na DMI. Resultados: 450 participantes (38% do sexo masculino e 61,8% do sexo feminino) foram estudados. O grupo de controlo (n=204), constituído por 43,6% de participantes do sexo masculino e 56,4% de participantes do sexo feminino, apresentou uma idade média e desvio padrão de 71,5+/-9,5. Em relação ao grupo de DMI precoce/intermédia (n=246), constituído por uma menor percentagem do sexo masculino 33,7% e por uma maior percentagem do sexo feminino 66,3%, verificou-se um aumento da idade média e desvio padrão de 75,7+/-10,3 comparativamente ao grupo de controlo (p<0,001). Cerca de 62,6% dos participantes com DMI precoce/intermédia apresentaram mapas maculares considerados normais, segundo os valores normativos do SD-OCT, e obtiveram um menor numero médio de letras atingidas (p<0,001) comparativamente ao grupo de controlo. Variabilidade intraoperador: pode-se verificar que os maiores valores foram encontrados nas localizações de maior espessura. Variabilidade interoperador: excetuando os 0,826 (0,727;0,898) obtidos na camada plexiforme externa (T2,5) e os 0,634 (0,469;0,771) obtidos na camada plexiforme interna (N2) todos os restantes valores de correlação são superiores a 0,92. Com exceção da camada de fibras nervosas (CFN) todas as segmentações estudadas apresentam diferenças estatisticamente significativas espessuras médias entre grupos com doença comparativamente aos grupos de controlo. Entre Controlo e DMI precoce/intermédia foram encontrados os seguintes valores médios: Complexo das camadas de células ganglionares com camada plexiforme interna (75,2+/-6,7;72,1+/-6,6 p<0,001); camada de células ganglionares (49,3+/-5,6; 47,1+/-5,4 p<0,001); camada plexiforme interna (25,9+/-2,8; 25+/-2,7 p=0,001); camada nuclear interna (44,1+/-4,2; 41,2+/-4,1 p<0,001); camada plexiforme externa (15,1+/-2,1; 14,6+/-1,9 p=0,014); complexo camada plexiforme externa com camada nuclear externa (90,6+/-6,6; 87,9+/-7,7 p<0,001); camada nuclear externa (76,7+/-6,4; 74,5+/-7,7 p=0,002); zona mioide dos fotorrecetores (24,5+/-1,3; 22,9+/-2,2 p<0,001); segmentos externos dos fotorrecetores (22,7+/-1,9; 20,9+/-2,6 p<0,001); complexo epitélio pigmentar da retina com Membrana de Bruch (33,4+/-2,6; 40,5+/-9,7 p<0,001); Coroide (249,8+/-88,4; 200,2+/-76,9 p<0,001). Conclusão: As medições das várias camadas da retina e coroide, nas 13 localizações estudadas de forma manual pelo SD-OCT, apresentaram uma boa repetibilidade e reprodutibilidade. Foi demonstrado que com treino, e seguindo o protocolo desenvolvido, poderão ser atingidos valores de ICC bastante elevados através da quantificação manual. A utilização da espessura central macular para avaliar e monitorizar a patologia retiniana não pareceu ser o parâmetro mais adequado (cerca de 64% de casos de DMI precoce/intermédia são identificados como estando dentro dos valores normais). Com exceção da CFN, todas as segmentações da retina interna mostraram diferenças marcadas entre os subgrupos extremos (DMI intermedia com subgrupo sinais de envelhecimento e com subgrupo sem alterações). No entanto nem todas as segmentações foram sensíveis à presença de diferenças mais ténues na espessura média nos subgrupos. Foi no complexo CCG_CPI, em especial na região temporal, que foram encontradas maiores diferenças nos vários grupos etários. Foi nesta localização que maiores diferenças foram encontradas entre os vários subgrupos permitindo também encontrar diferenças entre os subgrupos onde as variações são mais ténues (como entre DMI precoce com sinais de envelhecimento). A camada nuclear interna (CNI) apresentou uma boa capacidade de discriminar diferenças entre subgrupos com diferenças mais ténues, no entanto as grandes diferenças encontradas entre sexos e nos grupos etários podem atenuar a sua utilidade na presença e ausência de doença. As segmentações ao nível da zona mioide dos fotorrecetores, dos segmentos externos dos fotorrecetores (SEF), do complexo epitélio pigmentar da retina com Membrana de Bruch (EPR_MB), e do complexo SEF com epitélio pigmentar da retina e Membrana de Bruch (SE_EPR_MB) apresentam grandes diferenças nos vários grupos etários sem aparentarem grandes diferenças entre sexos. Estas segmentações permitem encontrar grandes diferenças essencialmente entre subgrupos extremos (G1 com G4). Nestas segmentações não foram encontradas grandes diferenças entre ausência de doença com DMI precoce. Em relação à Coroide foram encontradas grandes diferenças ao longo dos grupos etários sendo mais diminuída no sexo feminino na presença de doença. Apresenta na globalidade boa capacidade de discriminação entre G4 com G1, G4 com G2, e G3 com G2.ABSTRACT: Introduction Age-related macular degeneration (AMD) is an ocular pathology resulting from the interaction between genetic and environmental factors. The direct impact it has in terms of blindness, the aging of the world population, or the impact and challenging economic level takes this pathology of a particular Interest in public health. The characterization and monitoring of AMD has been improved through the use of optical coherence tomography (OCT). This technique has allowed, noninvasively, the acquisition of transversal and topographic high resolution images of tissues. In the diagnosis and monitoring of AMD it is important to separate the first pathological changes of changes in human aging. In this sense, the constant evolution and improvement of imaging has given some important contributions. An apparent decrease in retinal thickness in some topographical locations in the early AMD and changes the level of the outer layers have traditionally been studied and associated with AMD. However, these changes have not justified itself all the changes that occur as the disturbance of VA and the search for possible structural and morphological differences, possible to Identify and quantify through SD-OCT emerge as an alternative to improve knowledge in the early forms of AMD. AIM Study the mean thickness of various retinal and choroidal segmentations, obtained manually in the macular region by Spectral Domain Optical Coherence Tomography, among participants with early/intermediate AMD and participants in a control group. Methods: A cross-sectional study in which the retinal and choroidal structures were evaluated and quantified through SD-OCT up to 3 mm from the center of the fovea. Only participantes with a confirmed AMD medical diagnosis (presence / absence), followed by the Dr. Gama Pinto Institute of Ophthalmology, and with essential clinical information for the study (polychromatic, monochromatic and infrared retinography by SLO) were included. According to the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) and more recent clinical classification to define early and intermediate stages of AMD, two groups were Created. The early/intermediate AMD study group was formed by: cases with intermediate drusen (63-124μm in diameter) or mild RPE abnormalities designated by G3 (early AMD — AREDS category 2); and cases with numerous intermediate drusens, at least one large drusen (≥125μm in diameter), and geographic atrophy (area of RPE’s atrophy not involving the center of the fovea) designated by G4 (intermediate AMD — AREDS category 3). The control group (no AMD — AREDS category 1) was formed by: cases with no apparent aging changes designated by G1 (no drusen and no AMD pigmentary abnormalities) and others with normal aging changes designated by G2 (only small drusen ≤63 μm and no AMD pigmentary abnormalities). The manual analysis and quantification of the various layers of the retina and choroid will be based on the international nomenclature for the OCT (IN • Consensus) and the differences between the study groups described. The comparison between groups and / or subgroup in the study was made by applying the chi-square test or Fisher's exact test for categorical and nominal variables and the Student t-test for continuous variables. The nonparametric Mann-Whitney test it was used for comparing the mean thickness of the various segmented structures between the control group and early/intermediate AMD. To compare the differences in the thickness of the various segmented structures in four subgroups, it was used multiple comparisons of Kruskal-Wallis test. Finally, and adjusted for sex and age, estimates of the coefficients, Odds Ratio and p values, obtained from multiple logistic regression models of some characteristics of greater interest in AMD, were calculated. Results: 450 participants (38% of males and 61.8% of females) were studied. The control group, consisting of 43.6% male gender participants and 56.4% were female, had a mean age+/-standard deviation of 71.5 +/- 9.5. Regarding early/intermediate AMD group, consisting of a lower percentage of males 33.7% and a higher percentage of females 66.3%, there was an increase in mean age+/-standard deviation 75.7 +/- 10.3 compared with the control group (p <0.001). About 62.6% of participants with AMD have normal macular maps according to normative values SD-OCT and obtained a decreased number of letters (p <0.001) compared to the control group. Intraoperator variability: it can be verified that the highest values were found in the locations of greater thickness. Interoperator variability: except the 0.826 (0.727; 0.898) obtained in the outer plexiform layer (T2,5) and the 0.634 (0.469; 0.771) obtained in the inner plexiform layer (N2) all other correlation values are higher than 0.92. Except RNFL all structures studied have show thickness statistically significant differences between groups in disease compared to control groups. Between control and AMD group the following mean values were found: Ganglion cell complex (75.2 +/- 6.7, 72.1 +/- 6.6 p<0.001); ganglion cell layer (49.3 +/- 5.6, 47.1 +/- 5.4 p <0.001); inner plexiform layer (25.9+/- 2.8, 25 +/- 2.7 p = 0.001); inner nuclear layer (44.1 +/- 4.2, 41.2 +/- 4.1 p <0.001); outer plexiform layer (15.1 +/- 2.1, 14.6 +/- 1.9 p = 0.014); outer nuclear layer and outer plexiform layer complex (90.6 +/- 6.6, 87.9 +/- 7.7 p <0.001); outer nuclear layer (76.7 +/- 6.4, 74.5 +/-7.7 p = 0.002); myoid zone (24.5 +/- 1.3, 22.9 +/- 2.2 p <0.001); outer segments (22.7 +/- 1.9, 20.9 +/- 2.6 p <0.001); RPE_BM (33.4 +/- 2.6, 40.5 +/- 9.7 p <0.001); Choroid (249.8 +/-88.4; 200.2 +/- 76.9 p <0.001). Conclusion: The measurements of the various layers of the retina and choroid, studied in 13 locations manually by the SD-OCT, exhibit good repeatability and reproducibility. It has been shown that with training and following the protocol can be achieved ICC values quite high by manual quantification. The use of the total thickness of the retina to assess and monitor the retinal disease seems not to be sufficient (approximately 64% of cases of AMD are identified as being within the normal range). With the exception of RNFL, all segmentations of the inner retina clearly show marked differences between the extreme subgroups (G4 with G1). However, not all the segmentations appeared to be sensitive to the presence of smalls differences in mean thickness in the subgroups. It was in GCL_IPL complex, especially in the temporal region, which were found major differences between age groups, this location which is most discriminate differences between the various subgroups also possible to find differences between subgroups where the variations are slight. Inner nuclear layer has a good ability to find differences between subgroups with fainter differences however large differences between genders and slight differences in the age groups can attenuate their usefulness between presence and absence of disease. The myoid zone, outer segments, RPE_BM and OS_RPE_BM segmentations differ widely in age groups but no gender differences. These features allow find great differences between extreme subgroups. These segmentations were no major differences between the absences of disease with early/intermediate AMD. In choroid were found large differences across age groups being more decreased in females in the presence of disease. It has a good ability to discriminate between G4 with G1, G4 with G2, and G3 with G2