O cancro do cólon e reto familiar do tipo X (FCCTX) é um síndrome que define as
famílias que preenchem os critérios de Amesterdão, mas cujos tumores não apresentam
instabilidade de microssatélites e também nas quais não é identificada mutação germinal
nos genes de reparação de erros de DNA do tipo mismatch (MMR). A sua causa molecular
permanece desconhecida. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o envolvimento
de genes localizados numa região de suscetibilidade previamente identificada para o
FCCTX (13q32-33), assim como de mutações identificadas previamente numa família
FCCTX, através da análise do exoma por sequenciação de nova geração (NGS). Pretendeuse
ainda melhorar a caracterização molecular de tumores FCCTX.
Foi efetuada análise de mutações germinais nos genes KDELC1 e ERCC5 em 15 indivíduos
índex de famílias FCCTX e 2 familiares de uma dessas famílias. No caso do
gene TPP2, foi avaliado o envolvimento de um transcrito expresso alternativamente,
previamente identificado, através de análise mutacional e da quantificação da expressão
diferencial dos transcritos por real-time PCR. Foi ainda efetuada a análise de segregação
com a doença na família, de 5 mutações em genes distintos, selecionadas a partir dos
resultados da análise do exoma. Foi efetuada a análise de alterações de copy-number e de
metilação nos genes MMR, MGMT e APC em 22 tumores FCCTX por MS-MLPA.
Não foram identificadas mutações potencialmente patogénicas nos genes KDELC1 e
ERCC5. No entanto, foram identificadas 2 mutações, uma no ERCC5 (c.2636 A>G) e outra
no KDELC1 (c.455A>T) em relação às quais não se pode excluir a sua patogenicidade. Não
foi detetada qualquer mutação no TPP2 associada à expressão diferencial dos transcritos,
no entanto verificou-se que a expressão difere entre tecidos (sangue e cólon). A análise
de segregação das mutações selecionadas a partir da análise do exoma, revelou que
apenas para um dos genes a alteração poderá ser patogénica. Foram identificados ganhos
frequentes, assim como metilação, nos genes MMR e MGMT, nos tumores FCCTX, sendo
significativamente mais frequentes num subgrupo destes tumores que apresenta perdas
em genes supressores de tumor (TSG+), em relação ao grupo que não apresenta estas alterações.
A metilação no APC também apresentou padrões distintos entre os dois subgrupos
de tumores FCCTX. Em conclusão, as variantes observadas nos genes KDELC1, ERCC5
e TPP2, assim como a alteração identificada no âmbito da análise do exoma não devem
ser excluídas, podendo ser possível a sua contribuição para a suscetibilidade para o
FCCTX. O padrão de alterações de copy-number e de metilação nos tumores FCCTX reforça
a existência de pelo menos duas entidades moleculares distintas no FCCTX e sugere
mecanismos de tumorigénese específicos para a iniciação tumoral neste síndrome
