Goran Šukara

Mirna Reihl

Croatian

HRČAK - Portal of Croatian Scientific and Professional Journals

Reumatizam 2017;64(1):35–37 35LIJEČENJE BIOLOŠKIM LIJEKOM DRUKČIJEG MEHANIZMA DJELOVANJA UČINKOVITIJE JE NEGO DRUGI TNF-A-INHIBITOR U BOLESNIKA S REFRAKTORNIM REUMATOIDNIM ARTRITISOMNovosti iz stručne literatureNews from the literatureInhibitori čimbenika tumorske nekroze-alfa (engl. tu-mor necrosis factor-alpha – TNF-α) doveli su do znatnog napretka u liječenju bolesnika oboljelih od  reumatoidnog artritisa. Unatoč navedenomu oko tre-ćine bolesnika ima nedostatan odgovor na terapiju i posljedično trajno aktivnu bolest. U tih bolesnika po-stoje dvije terapijske opcije, drugi TNF-α-inhibitor (engl. cycling) ili lijek drukčijeg mehanizma djelovanja (engl. switching), odnosno strategija ne-TNF-α. Naj-češće upotrebljavani biološki lijekovi drukčijeg meha-nizma djelovanja jesu tocilizumab, rituksimab i abata-cept. Obje terapijske strategije pokazale su učinkovi-tost u kliničkoj praksi te u studijama kontroliranim placebom i opservacijskim studijama. Međutim, do sada ove strategije nikada nisu uspoređene u prospek-tivnoj, kontroliranoj, kliničkoj studiji.Gottenberg i suradnici proveli su prvu prospektivnu, multicentričnu, randomiziranu, otvorenu studiju koja je usporedila ove dvije terapijske strategije. Rezultati ove studije, nazvane ROC (engl. Rotation Or Change), objavljeni su u časopisu JAMA.Studija je provedena u 47 kliničkih centara u Fran-cuskoj. Bolesnici su uključeni između 2009. i 2012. god., a praćenje je trajalo 52 tjedna. Radilo se o bole-snicima starijima od 18 god. s dijagnozom reumatoid-nog artritisa prema kriterijima ACR-a (engl. American College of Rheumatology) iz 1987. g. i s radiološki pri-sutnim erozijama, čiji je DAS28-SE bio veći ili jednak od 3,2, uz nedostatan odgovor na terapiju TNF-α-inhi-bitorom. Bolesnici su morali biti na stabilnoj dozi glu-kokortikoida (maksimalno 15 mg/dan prednizona) i klasičnih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl.  Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARD) najmanje 4 tjedna prije uključivanja u studiju. Oni u kojih je prvi TNF-α-inhibitor isključen zbog nuspoja-va, koji su prethodno liječeni s dva ili više TNF-α-inhi-bitora te oni prethodno liječeni tocilizumabom, rituk-simabom ili abateceptom nisu bili uključeni u studiju. Ukupno je regrutirano 300 bolesnika koji su nasumič-no podijeljeni u dvije skupine. Prva skupina liječena je drugim TNF-α-inhibitorom (adalimumab – 39%, cer-tolizumab pegol – 16%, etanercept – 36%, infl iksimab – 5%; golimumab nije bio dostupan), dok je druga ne-TNF-α-skupina liječena biološkim lijekom drukči-jeg mehanizma djelovanja (abatacept – 23%, rituksi-mab – 28% ili tocilizumab – 48%). Nakon randomiza-cije u pojedinu skupinu izbor biološkog lijeka kojim će provesti liječenje bolesnika prepušten je mjerodavnom reumatologu.Kao primarni ishod studije defi niran je udio bole-snika s dobrim ili umjerenim EULAR-ovim odgo-vorom u 24. tjednu studije. Kao sekundarni ishodi  uzeti su EULAR-ov odgovor u 12. i 52. tjednu studije, niska aktivnost bolesti i remisija bolesti defi nirana s DAS28-SE u 12., 24. i 52. tjednu, srednja doza gluko-kortikoida u 24. i 52. tjednu, udio bolesnika koji nisu prekinuli započetu biološku terapiju u 24. i 52. tjednu i HAQ (engl. Health Assessment Questionnaire) u 12., 24. i 52. tjednu. Tijekom cijele studije analizirana je i sigurnost liječenja, odnosno učestalost neželjenih do-gađaja i infekcija.U 24. tjednu studije 69% bolesnika u ne-TNF-α-sku-pini i 52% u skupini liječenih drugim TNF-α-inhibito-rom postiglo je dobar ili umjeren EULAR-ov odgovor, što je bio primarni ishod studije. U ne-TNF-α-skupini 39% bolesnika imalo je dobar i 30% umjeren EULAR-ov odgovor, dok je u skupini liječenoj drugim TNF-α-in-hibitorom 21% imalo dobar i 31% umjereno dobar EULAR-ov odgovor (OR 2,12; 95%-tni CI 1,31 – 3,46; p = .003; apsolutna razlika 17,6%; 95%-tni CI 6,4 – 28,8, bez imputacije podataka koji nedostaju, odnosno 2,06; 95%-tni CI 1,27 – 3,37; p = .004; apsolutna razlika 17,2%; 95%-tni CI 6,2 – 28,2%, s imputacijom podata-ka koji nedostaju (4 u svakoj grupi)).Ne-TNF-α-strategija pokazala se znatno boljom i u svim sekundarnim ishodima studije ROC osim u HAQ-indeksu.Nije zabilježena statistički značajna razlika u učesta-losti teških nuspojava i infekcija između dvije terapij-ske skupine.Važno je istaknuti i nekoliko ograničenja studije ROC koja su mogla utjecati na rezultate. Prvo, radi se o otvorenoj studiji u kojoj primjena pojedinog lijeka nije bila „slijepa“. Drugo, snaga studije nije bila dovoljna da bi se mogli detektirati učinkovitost ili sigurnost poje-dinih lijekova i njihov pojedinačni utjecaj na učin-kovitost i sigurnost terapijske strategije. Treće, pri-bližno 40% bolesnika u obje skupine nije primalo  metotreksat. Izostanak konkomitantne terapije tim DMARDs-om vjerojatno najmanje utječe na učinkovi-tost terapije u bolesnika liječenih tocilizumabom. Če-tvrto, moguće su znatne razlike u adherenciji prema terapiji, s obzirom na to da su se svi ne-TNF-α-lijekovi primjenjivali intravenski, pod nadzorom liječnika, dok 36 Reumatizam 2017;64(1):35–37Novosti iz stručne literature / News from the literaturegotovo sve TNF-α-inhibitore (osim infl iksimaba) pri-mjenjuju samostalno sami bolesnici.U konačnici, studija ROC iznimno je važna pragma-tična studija koja je usporedila dvije osnovne terapijske strategije u liječenju bolesnika oboljelih od reumatoid-nog artritisa, koji nisu imali odgovarajući terapijski odgovor na prvi TNF-α-inhibitor. Pokazano je da tera-pija drugim TNF-α-inhibitorom, kao i terapija biološ-kim lijekom drukčijeg mehanizma djelovanja mogu biti učinkovite iako se strategija liječenja lijekom druk-čijeg mehanizma djelovanja (ne-TNF-α-strategija) po-kazala boljom uz podjednak sigurnosni profi l.Goran ŠukaraIzvor: Gottenberg JE, Brocq O, Perdriger A, et al. Non-TNF-targeted biologic vs a second anti-TNF drug to treat rheumatoid arthritis in patients with insuffi  cient response to a fi rst anti-TNF drug. JAMA. 2016;316(11):1172–1180.NOVE EULAR-OVE PREPORUKE ZA LIJEČENJE SISTEMSKE SKLEROZEKlinička kompleksnost i heterogenost sistemske skleroze (SSc) čine liječenje ove bolesti iznimno zahtjevnim. Stvaranje EULAR-ovih (European League Against Rheumatism) preporuka za liječenje SSc iz 2009. godine značilo je prekretnicu u poboljšanju skrbi za bolesnike koji boluju od te bolesti pa ih je me-đunarodna stručna zajednica dobro prihvatila. Uvi-dom u recent ne spoznaje u liječenju SSc sa zahvaća-njem unutarnjih organa proizašla je potreba za dopu-nom tih preporuka s posebnim naglaskom na nova te-rapijska pitanja. Proces odabira kliničkih pitanja od posebnog interesa i sustavno istraživanje literature re-zultirali su razvojem  šesnaest preporuka koje se odno-se na liječenje teških komplikacija sistemske skleroze, a to su: Raynaudov fenomen, digitalne ulceracije (DU), plućna hipertenzija (PAH), kožna i plućna bolest, skle-rodermijska renalna kriza (SRC) i gastrointestinalna očitovanja bolesti.Uzimajući u obzir dugotrajno iskustvo i dobar sigur-nosni profi l, u liječenju Raynaudova fenomena u bole-snika sa SSc kao prvu liniju terapije trebalo bi razmo-triti primjenu dihidropiridinskih kalcijskih antagoni-sta (uobičajeno peroralni nifedipin). Inhibitori fosfo-diesteraze 5 (PDE-5) također bi trebali biti razmotreni u bolesnika s teškim oblikom Raynaudova fenomena i/ili u onih koji nisu zadovoljavajuće odgovorili na te-rapiju blokatorima kalcijskih kanala. Metaanalize su dokazale da obje skupine lijekova smanjuju učestalost i težinu ishemijskih napadaja u Raynaudovu fenomenu, a inhibitori PDE-5 (sildenafi l, tadalafi l, vardenafi l) do-datno smanjuju i trajanje ishemijskih epizoda. U slu-čaju neuspjeha peroralne terapije nifedipinom i/ili in-hibitorima PDE-5 preporučuje se primjena intraven-skih prostanoida (iloprost). Oni se općenito čine manje učinkovitima od intravenskog iloprosta u liječenju Raynaudova fenomena. Potrebno je obra titi posebnu pozornost pri istodobnoj primjeni prostanoida s dru-gim vazodilatatorima, jer većina lijekova koji se rabe u liječenju Raynaudova fenomena može imati vaskular-ne nuspojave. Usprkos relativno niskoj kvaliteti dokaza prepoznata je primjena fl uoksetina u praksi te se on smatra korisnom alternativom u liječenju Raynaudova fenomena, posebice u bolesnika koji ne podnose ili ne-maju dobar odgovor na terapiju vazodilatatorima.Intravenska primjena iloprosta preporučena je kao terapija digitalnih ulceracija u slučaju neadekvatnog odgovora na peroralnu terapiju. Dokazano je da znat-no smanjuje broj i poboljšava cijeljenje DU. Daljnje su studije potrebne za potvrdu pozitivnih učinaka intra-venskog iloprosta u prevenciji nastanka novih DU. U teškim slučajevima kombinacija terapije peroralnim vazodilatatorom i intravenskim iloprostom može se primijeniti uz uzimanje u obzir povišenog rizika od nuspojava. Temeljem dokaza o učinkovitosti nekih  inhibitora PDE-5 (sildenafi l, tadalafi l) u poboljšanju cijeljenja DU, a za tada lafi l i sniženja rizika od nastan-ka novih DU, ova skupina lijekova također je uvrštena u preporuke za liječenje DU. Uvidom u rezultate studi-ja RAPIDS 1 i 2 koje su evaluirale učinak bosentana (dualnog  antagonista endotelinskih receptora) na pre-venciju i cijeljenje DU i uzimajući u obzir potencijal-nu toksičnost (jetreno oštećenje, teratogenost), primje-na tog lijeka preporučuje se za prevenciju nastanka no-vih DU napose u bolesnika koji imaju multiple DU (četiri ili više), a usprkos liječenju drugim vazodilata-torima poput kalcijskih blokatora, inhibitora PDE-5 i iloprosta.U nekoliko randomiziranih kontroliranih studija (RCT) koje su uključivale bolesnike s raznim oblicima plućne arterijske hipertenzije (uključujući i PAH pove-zan sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva), antagoni-sti endotelinskih receptora (ERA) (bosentan, ambri-sentan i macitentan), kao i selek tivni inhibitori PDE-5 (sildenafi l i tadafi l) dokazano poboljšavaju funkcional-ni kapacitet i produljuju vrijeme do nastanka kliničkog pogoršanja u bolesnika s PAH. Slični dokazi poboljša-nja funkcionalnog kapaciteta, produženja vremena do kliničkog pogoršanja, kao i poboljšanja hemodinamič-kih parametara u bolesnika s PAH objavljeni su za rio-ciguat, solubilni stimulator gvanilat ciklaze. Stoga je u liječenju bolesnika s PAH u SSc preporučeno razmo-triti primjenu ERA, selektivnih inhibitora PDE-5 i  riociguata, sukladno međunarodnim smjernicama za liječenje PAH. Sitaksentan, selektivni ERA koji je bio Reumatizam 2017;64(1):35–37 37 Novosti iz stručne literature / News from the literatureuključen u preporuke iz 2009. godine, povučen je s  tržišta zbog hepatotoksičnosti. U slučaju teške i pro-gredirajuće PAH dolazi u obzir kombinacija terapije s različitim specifi čnim lijekovima za PAH.Temeljem razmotrenog odnosa rizika i koristi tera-pije kontinuiranom intravenskom infuzijom epopro-stenola, a u suglasju s vrijedećim smjernicama za lije-čenje PAH, taj je lijek preporučen kao terapija izbora u teškoj, terapijski rezistent noj PAH povezanoj sa SSc (WHO razred III i IV). Epoprostenol u kombinaciji s konvencionalnom terapijom pokazao se boljim od same konvencionalne terapije (diuretici, oralni antikoagu-lansi, oksigenoterapija, glikozidi).Usprkos nedostatku specifi čnih istraživanja koja eva-luiraju učinke drugih prostaciklinskih analoga poput treprostinila (intravenski, supkutano ili inhalacije) i ilo-prosta (inhalacije) samo u pacijenata sa SSc, preporučlji-vo je razmotriti njihovu primjenu u liječenju PAH u SSc, također u suglasju s međunarodnim smjerni cama.U liječenju kožnih manifestacija u SSc potvrđene su prijašnje pre poruke o uporabi metotreksata u ranoj  difuznoj SSc, zbog dokazanog učinka na poboljšanje modifi ciranog Rodnanova kožnog skora, no bez znat-nijih učinaka na druge zahvaćene organe. Ciklofosfa-mid (CYC) također dokazano poboljšava kožne pro-mjene u bolesnika sa SSc, a i drugi lijekovi poput mo-fetil-mikofenolata i azatioprina rabe se iako njihov učinak u liječenju kožne bolesti do sada nije ekstenziv-no istražen.Uvidom u rezultate dviju visokokvalitetnih rando-miziranih kontroliranih studija koje su proučavale uči-nak ciklofosfamida (primijenjenog peroralno i intra-venski) u bolesnika sa SSc i intersticijskom bolesti plu-ća (ILD), a pokazale su  povoljan učinak CYC na plućne volumene, kvalitetu života i poboljšanje HRCT-skora, terapija s CYC preporučuje se za liječenje ILD u SSc, posebice u bolesnika s progresivnom ILD. U navede-nim studijama nije zabilježen znatan učinak na DLCO. Daljnje praćenje bolesnika iz istraživanja Scleroderma Lung Study pokazalo je da se FVC nastavljao poboljša-vati i nakon prekida terapije s CYC, a povoljni učinak lijeka nestao je godinu dana nakon završetka terapije. Učinak CYC bio je jači u pacijenata s težom plućnom, tj. kožnom bolesti. Kao i u preporukama iz 2009., do-nesen je jednoglasni konsenzus o dozi i trajanju liječe-nja CYC, koji bi se tre bali određivati individualno, ovi-sno o kliničkom stanju i odgovoru na terapiju.Transplantacija krvotvornih matičnih stanica (KMS) trebala bi biti razmotrena kao terapijska opcija u oda-branih bolesnika s brzoprogresivnom SSc i visokim rizi-kom od organskog zatajenja. Prikazani su rezultati dviju RCT, koje su pokazale superiornost liječenja trans-plantacijom KMS u usporedbi s terapijom ciklo fos-famidom u po boljšanju kožnog skora i plućnih volume-na. Transplantacija KMS povezana je s povišenim mor-talitetom u prvoj godini praćenja, no znatno poboljšava sveukupno preživljenje bolesnika. S obzirom na visoki rizik od nuspojava i ranog mortaliteta povezanog s ovim oblikom liječenja, od ključne su važnosti pažljiva selek-cija pacijenata i iskustvo medicinskog tima.U liječenju sklerodermijske renalne krize preporu-čuje se neposredna primjena ACE-inhibitora. Iako ne-dostaju randomizirane kontrolirane studije koje eva-luiraju njihov učinak u ovome rijetkom stanju, dostu-pan je velik broj pojedinačnih prikaza bolesnika i ne-kontroliranih studija koje pokazuju korisnost primjene ACE-inhibitora u smislu više stope preživljenja i po-boljšanja ishoda liječenja. ACE-inhibitori trebali bi biti primjenjivani kao dugoročna terapija dok god postoje izgledi za dodatno poboljšanje bubrežne funkcije. Na-glašeno je da objavljeni dokazi ne podupiru preventiv-nu uporabu ACE-inhibitora radi sniženja rizika od na-stanka ili poboljšanja ishoda sklerodermijske renalne krize. Preporučuje se pažljivo nadziranje krvnog tlaka i bubrežne funkcije u bolesnika koji primaju glukokor-tikoidnu terapiju. Glukokortikoidi su prepoznati kao dio terapijske strategije u liječenju raznih manifestacija SSc (ILD, difuzna kožna bolest, muskuloskeletne manifesta cije). Dokazi o utjecaju glukokortikoida na razvoj SRC dolaze uglavnom iz retrospektivnih studija, većina kojih je pokazala znatnu povezanost primjene glukokorti koida i incidencije SRC.Inhibitori protonske pumpe (IPP) trebali bi biti raz-motreni u liječenju gastroezofagealnog refl uksa pove-zanog sa SSc te prevenciji ezofagealnih ulkusa i strik-tura. Usprkos nedostatku velikih studija objavljena je manja RCT koja upućuje na mogućnost poboljšanja simptoma u bolesnika sa SSc. U asimptomatskih bole-snika IPP bi se trebali rabiti s oprezom jer dugotrajna terapija ovim lijekovima može dovesti do nutritivnih defi cita (smanjena intestinalna apsorp cija i povišen  rizik od infekcija). Svi dostupni prokinetici mogu biti upotrijebljeni za liječenje simp tomatskih poremećaja motiliteta (disfagija, GERB, rana zasićenost, napuhnu-tost, pseudoopstrukcija) na individualnoj osnovi, uzi-majući u obzir potencijalne koristi i rizike. Intermi-tentno ili rotirajuće liječenje simptomatskog sindroma bakterijskog prerašćivanja antibioticima može biti ko-risno u poboljšanju simptoma u ovih bolesnika.U usporedbi s preporukama iz 2009. godine nove su preporuke uvrstile inhibitore PDE-5 u liječenje RP i DU, riociguat te nova saznanja o primjeni antagonista endotelinskih receptora, analoga prostaciklina i inhibi-tora PDE-5 u  liječenju PAH u SSc. Također su dodane nove preporuke za uporabu fl uoksetina za liječenje RP, kao i transplantacija krvotvornih matičnih stanica za odabrane bolesnike s brzoprogresivnom SSc. Nove preporuke odnose se na farmakološko liječenje SSc, no treba naglasiti da liječenje ovih bolesnika obuhvaća i rano postavljanje dijagnoze, rano prepoznavanje za-hvaćanja unutarnjih organa, identifi kaciju bolesnika s visokim rizikom od razvoja komplikacija bolesti te ne-farmakološko liječenje. Preporuke trebaju biti inter-pretirane u svjetlu klini čareva razumijevanja svakog bolesnika i prosudbe ravnoteže između učinkovitos ti i toksičnosti određene terapije.Mirna Reihl, dr. med.Izvor: Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR  recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. Published Online First: 09 November 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

1. LIJEČENJE BIOLOŠKIM LIJEKOM DRUKČIJEG MEHANIZMA DJELOVANJA UČINKOVITIJE JE NEGO DRUGI TNF-A-INHIBITOR U BOLESNIKA S REFRAKTORNIM REUMATOIDNIM ARTRITISOM 2. NOVE EULAR-OVE PREPORUKE ZA LIJEČENJE SISTEMSKE SKLEROZE

1. LIJEČENJE BIOLOŠKIM LIJEKOM DRUKČIJEG MEHANIZMA DJELOVANJA UČINKOVITIJE JE NEGO DRUGI TNF-A-INHIBITOR U BOLESNIKA S REFRAKTORNIM REUMATOIDNIM ARTRITISOM 2. NOVE EULAR-OVE PREPORUKE ZA LIJEČENJE SISTEMSKE SKLEROZE

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

HRČAK - Portal of Croatian Scientific and Professional Journals

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia