Caracterización de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento farmacológico de la disfagia orofaríngea asociada a enfermedades neurológicas y al envejecimiento

Abstract

La disfagia orofaríngea (DO) se describe como la alteración de la correcta función deglutoria y como la dificultad para transportar el bolo alimentario y los líquidos de la boca al esófago de forma segura y eficaz. La DO es muy prevalente en ancianos, pacientes que han tenido un ictus, pacientes con enfermedades neurodegenerativas o distrofias musculares y pacientes que han padecido enfermedades o han tenido intervenciones otorrinolaringológicas. Actualmente el tratamiento de estos pacientes se basa en la compensación con espesantes, posturas y maniobras y la rehabilitación logopédica, pero no existen tratamientos farmacológicos que permitan mejorar la fisiología alterada de estos pacientes. En esta Tesis hemos desarrollado las bases para una nueva línea de tratamiento farmacológico específico para la DO mediante investigación traslacional, partiendo de la investigación básica (histología y biología molecular) hasta llegar al ensayo de distintos tratamientos en estudios clínicos, pasando por el estudio farmacodinámico de estos tratamientos. Estos nuevos tratamientos están basados en la estimulación sensorial con agonistas farmacológicos de los receptores que se encuentran en la orofaringe humana. La estrategia se basa en añadir estos agonistas al bolo alimentario para mejorar la deglución promoviendo una respuesta motora orofaríngea (RMO) más rápida y una mayor fuerza de propulsión lingual. La estructura de la mucosa orofaríngea humana a nivel histológico es diferente en la lengua (mucosa especializada) respecto a la faringe y la epiglotis (mucosa de recubrimiento). La inervación sensorial de la mucosa orofaríngea es generalmente subepitelial, aunque también hay terminaciones nerviosas que penetran el epitelio. TRPV1 y TRPA1 se expresan en las regiones inervadas por los NC V, IX y X, pero mientras TRPV1 se localiza principalmente en la membrana de las células epiteliales, TRPA1 se localiza principalmente por debajo del epitelio. TRPM8 no se expresa en la orofaringe humana, pero se localiza en las terminaciones nerviosas que inervan la mucosa. ASIC3 se expresa en las regiones inervadas por los NC V, IX y X y se localiza en las terminaciones nerviosas que inervan la mucosa. La capsaicina y la piperina en un mayor grado y los capsaicinoides naturales en un grado menor estimulan los canales de TRPV1. Una segunda exposición a estos agonistas disminuye su efecto sobre TRPV1, lo que sugiere procesos de desensitización. Además, la exposición a un antagonista específico de TRPV1 reduce de forma significativa el efecto de estos agonistas, lo que nos indica que su mecanismo de acción está mediado de forma específica por este receptor. La estimulación TRPV1 con capsaicinoides tiene mayor efecto terapéutico sobre los signos clínicos de la disfagia y la RMO que la estimulación dual TRPV1/A1 con piperina o la estimulación de TRPM8 con mentol. Mientras que la estimulación de receptores TRP aumenta la velocidad del bolo y acelera la RMO, aumentar la viscosidad con espesantes reduce la velocidad del bolo y retrasa aún más la RMO. Esta Tesis sienta las bases para el desarrollo de una nueva generación de tratamientos para la DO basados en la estimulación de la deglución a través de agonistas de los receptores encontrados en orofaringe humana. En el futuro, el tratamiento de pacientes con DO asociada a las enfermedades neurológicas y al envejecimiento se realizará de forma personalizada, con un estudio integral de la fisiopatología del paciente que nos permita iniciar el mejor tratamiento; desde la compensación de los tratamientos actuales a la rehabilitación de la función deglutoria de los tratamientos futuros.Oropharyngeal dysphagia (OD) is described as a disorder of the swallowing function and as difficulty or discomfort while safely and efficiently transporting the alimentary bolus and liquids from the mouth to the esophagus. OD is highly prevalent among older people, stroke patients, neurodegenerative or neuromuscular disease patients and patients with head and neck diseases or that undergo head and neck surgery. The management of these patients is currently based in compensating with thickeners, postures and maneuvers and the speech therapy, but there is no specific pharmacological treatment that improves the impaired physiology of these patients. With this Thesis we have set the bases for a new line of specific pharmacological treatments for OD by means of translational research, from basic research (histology and molecular biology) to clinical studies in which we assayed different treatments, by way of pharmacodynamic studies of these treatments. These new treatments are based in the sensory stimulation with pharmacological agonists of receptors found in the human oropharynx. This strategy aims to improve swallow by speeding the oropharyngeal swallow response (OSR) and strengthening lingual propulsion adding those agonists into the alimentary bolus. The human oropharyngeal mucosa structure is histologically different in the tongue (specialized mucosa) compared to the pharynx and epiglottis (lining mucosa). The oropharyngeal mucosa sensory innervation is generally found under the epithelium, although there are also nerve ends that penetrate the epithelium. TRPV1 and TRPA1 are expressed in the regions innervated by the CN V, IX and X, but while TRPV1 is mainly found on the epithelial cell membrane, TRPA1 is mainly found below the epithelium. TRPM8 is not expressed in the human oropharynx, but it is found on the nerve ends innervating the mucosa. ASIC3 is expressed in the regions innervated by the CN V, IX and X and it is found on the nerve ends innervating the mucosa. Capsaicin and piperine to a greater degree and natural capsaicinoids to a lesser degree successfully stimulate the TRPV1 channel. Repeated exposition of these agonists decreases the effect on TRPV1, suggesting desensitization. Moreover, their effect is significantly reduced by a TRPV1-specific antagonist, showing their action to be specific to this receptor. Supplementing nectar viscosity boluses with natural capsaicinoids has the greatest therapeutic effect on VFS signs and OSR compared with the dual TRPV1/A1 agonist, piperine, or the TRPM8 agonist, menthol. While TRP stimulants increased bolus velocity and reduced OSR times, thickeners reduce bolus velocity and further delay the OSR. This Thesis sets the bases for the development of a new generation of treatments for OD based in the stimulation of deglutition through the use of agonist of receptors found in the human oropharynx. In the future, the treatment for patients with OD caused by neurological disease and ageing will be personalized, involving the study of the physiopathology to select the best treatment; from compensation with current OD management to the rehabilitation of swallow function with future treatments