La Sindrome di Lynch (anche chiamata Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer,
HNPCC) è il termine usato per indicare la predisposizione genetica a sviluppare il tumore
del colon-retto non poliposico e, in misura minore, in altri distretti.
La sindrome di Lynch è trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza
incompleta, e rende conto del 5%-10% di tutte le neoplasie del grosso intestino. A livello
molecolare, la sindrome di Lynch è correlata a mutazioni germinali di uno dei geni che
caratterizzano il MMR (MisMatch Repair), un complesso multienzimatico preposto alla
riparazione degli errori di replicazione del DNA e che svolge un ruolo fondamentale nel
mantenimento della stabilità dell’informazione genetica. I geni coinvolti nel sistema del
MMR, presumibilmente implicati nella sindrome di Lynch finora identificati, sono:
MLH1 (3p21), MLH3 (14q24.3), PMS2 (7p22), MSH2 (2p22), MSH3 (5q11) e MSH6
(2p16); di questi MLH1 e MSH2 rappresentano quelli più frequentemente mutati con un’
incidenza pari al 50 e 40 %.
L’identificazione dei soggetti candidati allo studio si è basata sulle caratteristiche
dell’anamnesi familiare e sulle linee guida di Bethesda, riviste nel 2003.
Lo studio della sequenza nucleotidica di tutti gli esoni dei geni MLH1, MSH2 e MSH6 è
stato effettuato tramite sequenziamento diretto, usando un sequenziatore automatico a
capillare e MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification).
Fino ad oggi, sono entrati in studio 313 pazienti, di cui 181 donne e 132 uomini, con un’età
mediana di 48 anni (range 16-85). Sono state identificate 11 diverse mutazioni di MLH1 in
19 pazienti differenti, di cui 7 missenso, 1 silente e 3 mutazioni nel sito di splicing. Nel gene
MSH2, sono state individuate 16 diverse mutazioni germinali in 24 pazienti: 8 di tipo
missenso, 3 mutazioni frameshift, 2 mutazioni non-senso, 1 nel sito di splicing e 2
riarrangiamenti genici, quest’ultimi rilevati tramite MLPA. A carico del gene MSH6 sono
state trovate 4 diverse mutazioni germinali in 5 pazienti: 2 mutazioni missenso, 1
frameshift e 1 mutazione non-senso. L’analisi genetica è stata inoltre estesa a 69 soggetti
sani, appartenenti a famiglie in cui è stata riscontrata una mutazione nei geni MLH1,
MSH2 o MSH6, per identificare i portatori sani della mutazione ed avviarli a programmi di
screening. Ventisette dei 64 soggetti analizzati sono risultati portatori del difetto
molecolare individuato nella famiglia, mentre 37 soggetti sono risultati negativi per la
mutazione caratteristica della famiglia di appartenenz
