Biosintesi della vitamina B3: studi strutturali e funzionali di isoenzimi nicotinamide mononucleotide adenililtrasferasi coinvolti nella protezione dalla neurodegenerazione
La Nicotinamide MonoNucleotide AdenililTrasferasi (NMNAT) è l’enzima chiave per la biosintesi del NAD+, sia nella via de novo che in quelle di recupero (salvage pathways). Nelle vie di recupero, l’NMNAT consente alla cellula di rigenerare il coenzima dalla vitamina B3 (niacina) o PP (Pellagra Preventing) assunta attraverso fonti esogene o ottenuta metabolicamente dalla degradazione intracellulare del dinucleotide stesso. Catalizzando il trasferimento dell’adenilato dall’ATP all’NMN, la forma mononucleotidica della vitamina B3, l’enzima porta alla formazione di PPi e NAD+. Il NAD+ è coinvolto nella cellula in vitali funzioni redox e non redox e la sua carenza è associata ad una vasta gamma di patologie nell’uomo, tra cui malattie neurodenegerative. È stato scoperto che la proteina chimerica WldS, proveniente da una mutazione spontanea sul cromosoma 4 nel ceppo murino C57BL/6J, è in grado di ritardare la degenerazione assonale. La porzione enzimaticamente attiva della proteina chimerica è l’omologo murino dell’enzima umano NMNAT1, una delle 3 isoforme note di NMNAT nei mammiferi che catalizzano la biosintesi del NAD+ in diversi distretti cellulari. Diversi lavori pubblicati hanno mostrato la capacità delle 3 isoforme di conferire protezione in varia misura, anche se non concordano su quale sia l’isoforma responsabile della protezione dalla neurodegenerazione. Per chiarire i meccanismi molecolari alla base del fenomeno sono state studiate proprietà cinetiche e molecolari delle 3 isoforme NMNAT note da mammifero. Tale studio ha permesso di mettere a punto un saggio di determinazione individuale della loro attività applicabile direttamente a estratti tissutali grezzi. Tale saggio consente di rilevare in maniera diretta le alterazioni a carico delle singole isoforme, già osservate in varie patologie cronico-degenerative riguardanti il sistema nervoso, nella pellagra e in stati patologici cellulari definiti “pellagra-like”, strettamente connessi alla carenza nutrizionale della vitamina PP
