Is there a role of global DNA-methilation and histon acetylation in clear cell renal carcinoma? Analysis of renal nephrectomy specimens in a long term follow-up

Abstract

La deregolazione della espressione genica rappresenta il segno distintivo delle neoplasie. Sebbene le lesioni geniche sono state oggetto delle più importanti ricerche scientifiche in campo oncologico degli ultimi anni, i ricercatori stanno acquisendo sempre maggiori certezze sul fatto che le modificazioni epigenetiche a livello del DNA giochino un ruolo di primo piano nel processo di oncogenesi. Tali modificazioni si verificano a livello della cromatina nucleare, senza alterare in alcun modo la sequanza nucleotidica delle basi azotate da cui è composto il DNA stesso, e si manifestano attraverso dei pattern specifici di espressione genica che risulta ereditabile attraverso successive divisioni cellulari. Allo stato attuale delle conoscenze, il marcatore epigenetico meglio noto è la metilaizone del DNA. L’iniziale scoperta di un livello ridotto di metilazione globale del DNA nei tumori, è stato subio accompagnato dalla identificazione di loci ipermetilati a livello dei geni oncosoppressori. Attualmente è inoltre noto che il pattern di metilazione del DNA si verifica in un background di complessità strutturale cromatinica ed è influenzato dalla modificazione della struttura degli istoni, comunemente alterati nelle cellule neoplastiche. Tutti gli studi oncologici si propongono come obiettivo la precoce identificazione delle lesioni neoplastiche e la determinazione del rischio evolutivo in termini prognostici. La possibilità di individuare zone di ipermetilazione del DNA è da considerarsi pertanto un promettente strumento diagnostico in campo oncologico dal momento che aberranti eventi di metilazione intervengono frequentemente all’interno del DNA delle cellule neoplastiche, verificandosi precocemente nel processo di oncogenesied è possibile che specifici pattern di ipermetilazione siano presenti in differenti neoplasie. Marcatori molecolari di metilazione possono inoltre essere utilizzati per ottimizzare le classificazioni delle neoplasie, per predire la prognosi dei pazienti oncologici e la risposta alla terapia. L’aspetto sicuramente più significativo è che in virtù della loro natura dinamica e della loro potenziale reversibilità, le modificaizoni epigenetiche possono rappresentare dei bersagli terapeutici nella cura delle neoplasie. Dal momento che interessanti studi molecolari hanno individuato la presenza dei marcatori epigenetici anche nelle neoplasie urologiche ed, in particolare, anche in quelle del rene, nel nostro lavoro abbiamo analizzato lo stato di metilazione globale e di acetilazione istonica in 50 carcinomi renali a cellule chiare sottoposti ad interventi di chirurgia radicale, allo scopo di valutare il loro valore diagnostico e prognostico, accanto ai consueti parametri clinico-patologici. Dal nostro studio è emerso che la percentuale media di metilazione globale del DNA era significativamente maggiore nel tessuto neoplastico rispetto a quello sano, mentre la acetilazione istonica è risultata minore nelle cellule neoplastiche rispetto a quelle non neoplastiche del parenchima renale circostante. Sebbene non sia emersa una correlazione statisticamente significativa con la sopravvivenza, il livello di metilazione globale del DNA è risultato maggiore nei pazienti con carcinomi di grado istologico peggiore indicando che, al di là del grado istologico di Fuhrman, il pattern di metilaizone globale e di acetilazione istonica rappresentino dei possibili marcatori di aggressività nei carcinomi renali a cellule chiare