Genetic variants of the IFITM3 gene reveal a potential modifier of influenza severity

Abstract

As epidemias de gripe representam um sério problema de saúde pública com elevados custos económicos. Foi sugerido que um dos alelos do gene IFITM3 (rs12252-C) constitui um impor tante fator de risco de base populacional para as formas graves da gripe por infeção pelo vírus A(H1N1)pdm09. Analisámos variantes do IFITM3 associadas à gravidade da doença em doentes por tugueses (n=41). Foram identificados sete SNPs no amplicão de 352bp do IFITM3 em torno do rs12252. De acordo com HapMap, o SNP rs34481144 per tence ao mesmo bloco de desequilíbrio de ligação (LD) que rs12252, e está em LD com rs6421983. A associação negativa com formas sintomáticas graves em relação a ligeiras obser vada para o alelo rs34481144-A é sugestiva de um efeito protetor no modelo de hereditariedade dominante. Para além disso, o haplótipo Hap4 com rs34481144-A, e sem o rs12252-C, mostrou estar significativamente associado a gripe sintomaticamente ligeira. Por outro lado, apesar de a um nível de significância limiar, o haplótipo Hap1 com rs34481144-G, sem rs12252-C, mostrou-se associado à gripe com sintomatologia grave. Em comparação com a população por tuguesa em geral, foram obser vadas diferenças significativas nas frequências do alelo possivelmente protetor rs34481144-A no grupo com sintomatologia grave, do Hap1 deletério no grupo com sintomatologia ligeira e do Hap4 protetor no grupo com doença grave. A proporção de casos com sintomas graves que poderiam ser evitados se todos os indivíduos da população apresentassem o alelo protetor rs34481144-A foi estimada em 56% e 64%, respetivamente na população em geral e no grupo de indivíduos com doença ligeira. A implicação destas variantes nos fenótipos da doença necessita de estudos de validação, nomeadamente de natureza funcional.Influenza epidemics are a serious global public health and economic problem. The IFITM3 allele (rs12252-C) was suggested as a strong population-based genetic risk factor for severe influenza virus infection by A(H1N1)pdm09. We analyzed IFITM3 variants for association to influenza severity in Por tuguese patients (n=41). Seven SNPs, within the 352bp IFITM3 amplicon around rs12252, were identified. According to HapMap SNP rs34481144 belongs to the same linkage disequilibrium (LD) block as rs12252, and is in strong LD with rs6421983. A negative association with severe relative to mild disease was obser ved for allele rs34481144-A, indicating a protective ef fect under the dominant model. Moreover, haplotype Hap4 with rs34481144-A, not including rs12252-C, was significantly associated to mild influenza. Conversely, although with borderline significance, haplotype Hap1 with rs34481144-G, not including rs12252-C, was associated to severe disease. Moreover, in comparison to the general Por tuguese population, statistical significant dif ferences in the frequencies of the protective allele rs34481144-A in the severe disease group, the deleterious Hap1 in the mild disease group and the protective Hap4 in the severe disease group, were obser ved. The population attributable risk (PAR) for the targeted rs34481144 allele or genotype was of 55.91% and 64.44% in the general population and the mildly infected individuals, respectively. Implication of these variants in disease phenotype needs fur ther validation, namely through functional analysis.Este trabalho foi financiado pela Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento (LACR Award program - 2007) e pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), Portugal, (POCTI/ESP/44826/2002), com a comparticipação dos fundos da Comunidade Europeia (FEDER).info:eu-repo/semantics/publishedVersio