Studies on the phase I and II metabolism and the toxicological analysis of the alkaloids of the herbal drug of abuse Mitragyna speciosa Korth. (Kratom) using gas chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography coupled to low- and high-resolution linear ion trap mass spectrometry

Abstract

In the presented studies, the herbal drug Kratom (Mitragyna speciosa) was investigated regarding its metabolism and its toxicological analysis in rat and human urine. Depending on the plant species and plant parts the three most abundant alkaloids of Mitragyna speciosa are MG, PAY and the MG diastereomer SG. Further alkaloids are the MG diastereomers SC and MC and ISO-PAY the diastereomer of PAY. The diastereomers of MG and PAY were mainly metabolized by hydrolysis of the methylester in position 16 and O-demethylation of the 9-methyoxy group. Further steps were the O-demethylation of the 17-methoxy group, followed, via the corresponding aldehydes, by oxidation to carboxylic acids or reduction to the correspondent alcohols, and combinations of these steps. As metabolic phase II reactions, partial glucuronidation and sulfation were observed. The metabolism study showed that all diastereomers of MG and PAY were extensively metabolized in rats and humans with some differences, particularly in phase II metabolism. In the case of Kratom, the target analytes for the toxicological analysis were the derivatized MG parent substance, the 9-O-demethyl metabolite of MG, the free carboxy group metabolite of MG, and the 9-O-demethyl-16-carboxy metabolite of MG.Im Rahmen dieser Dissertation wurden der Metabolismus und die Nachweisbarkeit der pflanzlichen Droge Kratom (Mitragyna speciosa) im Urin von Ratte und Mensch untersucht. Abhängig von der Pflanzenspezies und den Pflanzenteilen sind die drei Hauptalkaloide der Pflanze Mitragyna speciosa MG, PAY und das MG Diastereomer SG. Weitere Alkaloide sind die MG Diastereomere SC und MC sowie ISO-PAY, das das Diastereomer von PAY ist. Alle Diastereomere von MG und PAY wurden hauptsächlich durch Hydrolyse des Methylesters in Position 16 und durch O-Demethylierung in Position 9 metabolisiert. Weitere Metabolismusschritte waren die O-Demethylierung in Position 17, gefolgt über die Zwischenstufe der Aldehyde, die entweder durch Oxidation in Carbonsäuren oder durch Reduktion in die entsprechenden Alkohole überführt wurden und Kombinationen aus diesen Schritten. Als Phase-II-Reaktionen konnten partielle Glucuronidierung oder Sulfatierung gefunden werden. Die Metabolismusstudien in Ratte und Mensch haben gezeigt, dass alle Diastereomere von MG und PAY einer intensiven Metabolisierung unterlagen, die sich hauptsächlich im Phase II Metabolismus unterschieden haben. Im Falle einer Kratom Einnahme sind die Zielsubstanzen im toxikologischen Nachweisverfahren die derivatisierte Muttersubstanz MG, der 9-O-Demethyl Metabolit von MG, der freie Carbonsäure Metabolit von MG und der 9-O-Demethyl-16-Carboxy Metabolit von MG