Nanoparticle clearance from the airways : development and testing of a new in vitro model to investigate mucociliary clearance of aerosol particles

Abstract

The current challenge in pulmonary drug delivery is to overcome and to control drug clearance from the lung. Here, the interaction with the mucociliary lung clearance plays a key role for any drug formulation technology. By today many open questions on mucociliary clearance (MC) have to be answered but suffer from limited experimental options. Considering these facts, the central part of this work was to develop a new in vitro test model to investigate the complex mechanism of MC more detailed. In a next step the new model was employed to study the influence of different factors on mucociliary particle clearance. From the overall results it can be concluded that: 1) A new embryonic chicken trachea-based in vitro model to study MC was successfully developed and characterized. 2) The model exhibits a stability and sensitivity for environmental as well as chemical influences reflecting the in vivo situation. 3) Size and ζ-potential (ZP) seem to be minor critical factors for mucociliary particle clearance, which could be shown for different polymeric particles covering a broad size and ZP range. 4) The chemical surface structure of nanoparticles was found to be a most relevant factor for MC, offering promising possibilities to achieve faster or slower particle transport. In summary, this model may help to clarify open questions on lung clearance, strongly limiting the benefit of pulmonary drug delivery, and to realize the \u273R\u27; concept in animal testing: Reduce, Refine, and Replace.Die kontrollierte Arzneistoffelimination aus der Lunge stellt für die Inhalative Therapie eine große Herausforderung dar. Von zentraler Bedeutung, doch bis heute mit vielen offenen Fragen verbunden, ist hierbei die mukoziliäre Clearance (MC). Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung eines neuen in vitro Modells für die gezielte Untersuchung mukoziliärer Transportprozesse sowie die anschließende Testung verschiedener Einflussfaktoren auf die MC von Partikeln. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit können folgende Schlüsse gezogen werden: 1) Ein auf embryonaler Hühnertrachea basierendes in vitro Testsystem zur Untersuchung der MC wurde erfolgreich entwickelt und charakterisiert. 2) Das Modell weist gegenüber äußeren Einflüssen und Arzneistoffen eine mit der in vivo Situation vergleichbare Stabilität sowie Sensitivität auf. 3) Partikelgröße sowie ζ-Potenzial scheinen für die MC von untergeordneter Bedeutung zu sein, was für verschiedene Polymerpartikel unterschiedlicher Ladung und Größe gezeigt werden konnte. 4) Die chemische Struktur und Oberflächenbeschaffenheit nanoskaliger Partikel scheint ein wichtiger Parameter für die MC zu sein und stellt damit einen Erfolg versprechenden Ansatz für die kontrollierte Arzneistoffelimination aus der Lunge dar. Zusammenfassend besteht mit diesem neuen in vitro Modell künftig die Option, mukoziliäre Transportprozesse unter Beachtung des 3R-Konzepts für Tierexperimente (Reduce, Refine, and Replace) gezielt zu untersuchen und aufzuklären