Métabolomique par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse et désordres génomiques détectés par CGH array : biomarqueurs ou mécanismes

Abstract

The aim of this pilot study is to assess the effects of genomic disorders at the metabolic level to derive metabolic markers and suggest pathological mechanisms. We analysed urinary organic acids by mass spectrometry coupled to gas chromatography in 30 patients carrying a genomic disorder. We observed in a patient carrying a 22q13.2qter deletion an increase in uracil and thymine due to the deletion of the TYMP gene found in this disorder. We found a decrease in N-acetylaspartic acid in a patient carrying a complex genomic disorder deleting one copy of the gene N8TL, explaining the biochemical phenotype. Noteworthy, TYMP and NAT8L are close to the haploinsufficient genes SHANK3 and NSD2. These metabolic signatures could thus be considered as indirect markers of SHANK3 and NSD2 deletions. These results need to be validated in a larger cohort. This study highlights the possibility of moderate variations of intermediary metabolism due to genetic causes and asks the question of their involvement in the phenotypes of patients.L’objectif de cette étude pilote est d’étudier l’impact des désordres génomiques au niveau métabolique afin de mettre en évidence des marqueurs diagnostiques et de proposer des pistes de mécanismes physiopathologiques. Nous avons analysés les profils d’acides organiques urinaires mesurés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse de 30 patients porteurs de désordres génomiques détectés par CGH array. Nous avons observé une augmentation des concentrations urinaires de l’uracile et de la thymine chez une patiente présentant une délétion 22q13.2qter en rapport avec la délétion du gène TYMP retrouvé dans ce désordre génomique. Une diminution de l’acide N-acetylaspartique urinaire est retrouvée chez un patient porteur d’un désordre chromosomique complexe emportant une copie du gène NAT8L expliquant le phénotype métabolique. De manière intéressante, TYMP et NAT8L sont situés à proximité des gènes SHANK3 et NSD2. Les signatures métaboliques observées pourraient donc être utilisées comme marqueurs indirects des délétions de SHANK3 et NSD2. Ces résultats sont à valider avec un nombre plus grand de patients. Cette étude illustre la possibilité de variations modérées du métabolisme intermédiaire, secondaires à des causes génétiques et pose la question de leurs implications dans le phénotype présenté par les patients