Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Doi
Abstract
Das Verhalten Biologischer Systeme wird durch eine Vielzahl regulatorischer Prozesse beeinflusst, die sich auf verschiedenen Ebenen abspielen. Die Forschung an diesen Regulationen hat stark von den großen Mengen von Hochdurchsatzdaten profitiert, die in den letzten Jahren verfügbar wurden. Um diese Daten zu interpretieren und neue Erkenntnisse aus ihnen zu gewinnen, hat sich die mathematische Modellierung als hilfreich erwiesen. Allerdings müssen die Daten vor der Integration in Modelle aggregiert und analysiert werden. Wir präsentieren vier Studien auf unterschiedlichen zellulären Ebenen und in verschiedenen Organismen. Zusätzlich beschreiben wir zwei Computerprogramme die den Vergleich zwischen Modell und Experimentellen Daten erleichtern. Wir wenden diese Programme in zwei Studien über die MAP Kinase (MAP, engl. mitogen-acticated-protein) Signalwege in Saccharomyces cerevisiae an, um Modellalternativen zu generieren und unsere Vorstellung des Systems an Daten anzupassen. In den zwei verbleibenden Studien nutzen wir bioinformatische Methoden, um Hochdurchsatz-Zeitreihendaten von Protein und mRNA Expression zu analysieren. Um die Daten interpretieren zu können kombinieren wir sie mit Netzwerken und nutzen Annotationen um Module identifizieren, die ihre Expression im Lauf der Zeit ändern. Im Fall der humanen somatischen Zell Reprogrammierung führte diese Analyse zu einem probabilistischen Boolschen Modell des Systems, welches wir nutzen konnten um neue Hypothesen über seine Funktionsweise aufzustellen. Bei der Infektion von Säugerzellen (Canis familiaris) mit dem Influenza A Virus konnten wir neue Verbindungen zwischen dem Virus und seinem Wirt herausfinden und unsere Zeitreihendaten in bestehende Netzwerke einbinden. Zusammenfassend zeigen viele unserer Ergebnisse die Wichtigkeit von Datenintegration in mathematische Modelle, sowie den hohen Grad der Verschaltung zwischen verschiedenen Regulationssystemen.The behavior of all biological systems is governed by numerous regulatory mechanisms, acting on different levels of time and space. The study of these regulations has greatly benefited from the immense amount of data that has become available from high-throughput experiments in recent years. To interpret this mass of data and gain new knowledge about studied systems, mathematical modeling has proven to be an invaluable method. Nevertheless, before data can be integrated into a model it needs to be aggregated, analyzed, and the most important aspects need to be extracted. We present four Systems Biology studies on different cellular organizational levels and in different organisms. Additionally, we describe two software applications that enable easy comparison of data and model results. We use these in two of our studies on the mitogen-activated-protein (MAP) kinase signaling in Saccharomyces cerevisiae to generate model alternatives and adapt our representation of the system to biological data. In the two remaining studies we apply Bioinformatic methods to analyze two high-throughput time series on proteins and mRNA expression in mammalian cells. We combine the results with network data and use annotations to identify modules and pathways that change in expression over time to be able to interpret the datasets. In case of the human somatic cell reprogramming (SCR) system this analysis leads to the generation of a probabilistic Boolean model which we use to generate new hypotheses about the system. In the last system we examined, the infection of mammalian (Canis familiaris) cells by the influenza A virus, we find new interconnections between host and virus and are able to integrate our data with existing networks. In summary, many of our findings show the importance of data integration into mathematical models and the high degree of connectivity between different levels of regulation
