A study on the functional role of glutamate decarboxylase 67 in compensatory insulin secretion in aged pancreatic islets

Abstract

Doctor췌장섬은 혈당을 조절하고 항상성을 유지하는 데 있어 필수적인 역할을 한다. 노화에 따른 포도당 불내성 및 인슐린 저항성의 발달은 고혈당을 유발하며 증가한 인슐린 수요를 충족시키기 위해 결과적으로 노화 췌장섬의 인슐린 합성과 분비를 자극한다. 노화에 따른 보상적 인슐린 발현과 관련하여 유전적, 생화학적 연구들이 광범위하게 진행되어 왔지만, 노화에 따라 향상된 인슐린 분비의 근원적인 메커니즘에 대해서는 잘 알려지지 않았다. 글루탐산 탈탄산 효소 67은 글루탐산을 감마아미노뷰티르산과 이산화탄소로의 전환을 촉진한다. 글루탐산과 감마아미노뷰티르산 모두 췌장섬 기능에 영향을 줄 수 있다는 기존의 보고를 토대로, 글루탐산 탈탄산 효소 67이 인슐린 분비에 관여할 것이라는 가설을 세우고 3개월 된 젊은 마우스와 24개월 노화 마우스를 사용하여 실험적으로 확인하였다. 결과적으로, 젊은 마우스와 달리, 노화 마우스에서 포도당 불내성과 인슐린 저항성을 보였지만 인슐린 합성과 분비 능력은 노화 췌장섬에서 잘 유지 되었다. 췌장섬에서 발현하는 글루탐산 탈탄산 효소 67은 노화에 따라 그리고 고당에 의해서 증가하였다. 자가 항원으로도 알려져 있는 글루탐산 탈탄산 효소 67은 T 세포들을 통하여 젊고 노화된 췌장섬을 파괴하지 않았다. 글루탐산 탈탄산 효소 67의 활동을 글루탐산 탈탄산 효소의 강한 억제제인 3-머캅토프로파이오닉산을 사용하여 억제했을 때 췌장 베타세포 라인과 젊고 노화된 췌장섬에서 당 자극에 의한 인슐린 분비가 감소하였다. 당에 의해 유도된 글루탐산 탈탄산 효소 67의 발현은 베타 세포와 젊고 늙은 췌장섬에서 AKT/FOXO1/PDX1 캐스케이드를 억제함으로써 감소하였다. 전체적으로, 혈당은 인슐린 시그널링을 통하여 글루탐산 탈탄산 효소 67 발현을 조절하며 이것은 노화에 따른 손상된 혈당 항상성에 대한 베타 세포의 보상적 인슐린 분비에 기여한다는 것을 알 수 있었다.Pancreatic islets play an essential role in regulating blood glucose levels. Age-dependent development of glucose intolerance and insulin resistance results in hyperglycemia, which in turn stimulates insulin synthesis and secretion from aged islets, to fulfill the increased demand for insulin. However, the mechanism underlying enhanced insulin secretion remains unknown. Glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67) catalyzes the conversion of glutamate into γ-aminobutyric acid (GABA) and CO2. Both glutamate and GABA can affect islet function. Here, I investigated the role of GAD67 in insulin secretion in young (3 month old) and aged (24 month old) C57BL/6J male mice. Unlike young mice, aged mice displayed glucose-intolerance and insulin-resistance. However, insulin synthesis and secretory capacities were retained in aged mouse islets. GAD67 levels in primary islets increased with aging and in response to high glucose levels. Inhibition of GAD67 activity using a potent inhibitor of GAD, 3-mercaptopropionic acid, abrogated glucose-stimulated insulin secretion from a pancreatic β-cell line and from young and aged islets. Glucose-induced GAD67 expression was inhibited by suppressing the AKT/FOXO1/PDX1 cascade in β-cells and young and aged islets. Collectively, these results suggest that blood glucose levels regulate GAD67 expression via insulin signaling, which contributes to β-cell responses to impaired glucose homeostasis caused by advanced aging