El osteosarcoma es el cáncer óseo más frecuente en pediatría. Existe una marcada brecha en la sobrevida de sarcomas entre países emergentes y países desarrollados, relacionada con factores no biológicos del cáncer.En 1998, cuatro países centroamericanos se unen y con apoyo de especialistas de Europa y Norte América, conforman la Asociación de Hemato-Oncología Pediátrica de Centroamérica (AHOPCA), a fin de unificar estrategias terapéuticas, que permitan mejorar las tasas de sobrevida del cáncer pediátrico.Dentro de esta colaboración, se realiza un estudio observacional, descriptivo, retroprospectivo y de tipo analítico, durante 17 años, constituyendo el primer protocolo colaborativo AHOPCA-Osteosarcoma.Las variables analizadas fueron edad, sexo, extensión de enfermedad y tipo de cirugía. Se analiza sobrevida global y sobrevida libre de eventos, mediante pruebas de Kapplan-Meier con pruebas log Rank.Se diagnosticaron 485 nuevos casos de osteosarcoma en niños en los centros AHOPCA participantes y fueron evaluables 392 pacientes. Se registró una alta tasa de pacientes metastásicos (30%). Se observó una alta tasa de abandono y desacuerdo al control local (amputación). En la segunda era se modificó la estrategia terapéutica, introduciendo amputación de entrada, lo cual no demostró diferencia significativa en la sobrevida (p=0,69). En ambas eras la sobrevida fue inferior al 40%. Este estudio evidenció una marcada brecha en la sobrevida del osteosarcoma comparado, a lo reportado en países desarrollados. Se recomienda abordar más a fondo determinantes sociales que impactan negativamente en la sobrevida del osteosarcoma pediátrico en la regió

Arambú, Arambú

Báez, Luis Fulgencio

Friedrich, Paola

Fuentes, Soad

Ortiz, Roberta

Rosi, Emanuela

Valverde, Patricia

Repositorio Institucional UNAN-Managua

Pag 22 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    Adaptando estrategias terapéuticas para el tratamiento de  osteosarcoma en pediatría: Experiencia colaborativa de la Asociación de  Hemato-Oncología  Pediátrica de Centroamérica (AHOPCA)Roberta Ortiz1, Luis Fulgencio Báez1, Patricia Valverde2, Carolina Arambú3, Soad Fuentes4, Emanuela Rosi5, Paola Friedrich6, Carlos Rodríguez-Galindo61Departamento de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Infantil Manuel de Jesús Rivera, La Mascota, Managua, Nicaragua, 2Unidad Nacional de Oncología Pediátrica de Guatemala, Guatemala, 3Servicio de Hemato-oncología Pediátrica, Hospital Escuela, Materno-Infantil Tegucigalpa, Honduras, 4Servicio de He-mato-oncología Pediátrica, Hospital Bloom, San Salvador, El Salvador, 5Centro de Bioestadísticas para Epidemiología Clínica, Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad Milano Bicocca, Monza, Italia, 6Pediatric Hematology/Oncology, Global Health Program, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee, Estados Unidos de Norte América.dra.robertaortiz72@yahoo.comRevista Ciencias de la Salud y Educación MédicaArtículo OriginalRESUMENEl osteosarcoma es el cáncer óseo más frecuente en pediatría. Existe una marcada brecha en la sobrevida de sarcomas entre países emergentes y países desarrollados, relacionada con factores no biológicos del cáncer. En 1998, cuatro países centroamericanos se unen y con apoyo de espe-cialistas de Europa y Norte América, conforman la Asociación de Hemato-Oncología Pediátrica de Centroamérica (AHOPCA), a fin de unificar estrategias terapéuticas, que permitan mejorar las tasas de sobrevida del cáncer pediátrico. Dentro de esta colaboración, se realiza un estudio observacional, descriptivo, retroprospectivo y de tipo analítico, durante 17 años, constituyendo el primer protocolo colaborativo AHOPCA-Osteosarcoma. Las variables analizadas fueron edad, sexo, extensión de enfermedad y tipo de cirugía. Se analiza sobrevida global y sobrevida libre de eventos, mediante pruebas de Kapplan-Meier con pruebas log Rank. Se diagnosticaron 485 nue-vos casos de osteosarcoma en niños en los centros AHOPCA participantes y fueron evaluables 392 pacientes. Se registró una alta tasa de pacientes metastásicos (30%). Se observó una alta tasa de abandono y desacuerdo al control local (amputación). En la segunda era se modificó la estrategia terapéutica, introduciendo amputación de entrada, lo cual no demostró diferencia significativa en la sobrevida (p=0,69). En ambas eras la sobrevida fue inferior al 40%. Este estudio evidenció una marcada brecha en la sobrevida del osteosarcoma comparado, a lo reportado en países desarrolla-dos. Se recomienda abordar más a fondo determinantes sociales que impactan negativamente en la sobrevida del osteosarcoma pediátrico en la región.ABSTRACTOsteosarcoma is the most frequent bone malignancy in children. There is a considerable gap in survival rates for pediatric sarcomas in Low Income Countries (LIC), related to non-biological fac-tors of cancer tumor biology. In 1998, the Pediatric Hematology Oncology Centro America Asso-ciation (AHOPCA) was created with the participation of four countries and the support of experts from Europe and North America, aiming to standardize treatment for pediatric cancer patient in the region to improve pediatric survival rates. From January 1999 December 2016, we conducted an observational, descriptive, retro-prospective and analytical study, the first AHOPCA-Osteosar-coma Collaborative Protocol. The variables included in the study were age, sex, disease exten-sion, and type of surgery. Overall survival and event-free survival rates were obtained, using Kap-plan-Meier curves and log Rank test. 485 new pediatric osteosarcoma cases were diagnosed in the participating centers. Only 392 cases met eligibility criteria. We observed high rate of metastatic disease (30%), and high rates of abandonment and refusal of local treatment (amputation). In the second era of the protocol, a new surgical strategy was introduced, with up-front amputation. This strategy did not significantly improve survival rates (p=0.69). In both treatment eras, overall survival rate was below 40%. The study demonstrated an important survival gap of osteosarcama compared to reported survival rates in developed countries. New research initiatives must be con-ducted to evaluate and address the role of social determinants, which affect negatively the survival rates of Pediatric Osteosarcoma in Central America.Palabras Clave:Key words:Osteosacoma Países emergentesSobrevidaFactores socio-culturalesOsteosarcomaLow Income CountriesSurvival  Socio-Cultural FactorsPag 23 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    IntroducciónLa oncología pediátrica en países en vías de desarrollo ha lo-grado consolidarse como un modelo sostenible para mejorar la sobrevida del cáncer infantil mediante la implementación de modelos de cooperación denominados “twinning pro-grams” entre países desarrollados y países emergentes3.  Es así que en 1998 un grupo de profesionales de la hemato-on-cologia pediátrica en Centroamérica, conforman con apoyo de especialistas de Europa y Norteamérica la denominada Asociación de Hemato-Oncología Pediátrica de Centroaméri-ca (AHOPCA). El protocolo colaborativo para el tratamiento del osteosarcoma en niños fue el primer intento de estanda-rizar la terapéutica en los cuatro centros participantes perte-necientes a Guatemala, Honduras, El Salvador y Nicaragua. A pesar que AHOPCA ha documentado el éxito de sus estudios colaborativos en el tratamiento de tumores sólidos y de leucemia, donde afirman haber aumentado la tasas de curación en los niños con cáncer en Centroamérica3. El trata-miento de sarcomas en países emergentes presenta barreras no relacionadas a factores biológicos de los tumores, sino a limitaciones de los equipos interdisciplinarios, así como fac-tores socios culturales que impactan negativamente en la so-brevida de los pacientes1.El presente estudio evidencia la implementación de un protocolo colaborativo regional en Centroamérica, adap-tando guías terapéuticas internacionales a la realidad local de cada país y tratando de incidir sobre los factores no bioló-gicos que impactan negativamente en las tasas de sobrevida de osteosarcoma en la población pediátrica.Material y métodoSe realizó un estudio observacional de tipo descriptivo, según el tiempo de ocurrencia de los hechos y recolección de la información, retroprospectivo y de tipo analítico según el análisis y alcance de los resultados2.La información recolectada de los pacientes partici-pantes se obtuvo mediante firma de consentimiento informa-do de los padres a los que se explica el tratamiento bajo el protocolo colaborativo AHOPCA-osteosarcoma. El protocolo y consentimiento informado cuenta con la aprobación de los comités de ética y de investigación locales de los centros AHOPCA participantes. En los cuatro centros participantes de AHOPCA, se logró diagnosticar un total de 485 nuevos casos de osteosarcoma en edad pediátrica, durante los die-cisiete años consecutivos (enero 1999-diciembre 2016), y de estos se consideraron evaluables 392 pacientes. Los criterios de no elegibilidad consistieron en re-chazo del tratamiento, segunda neoplasia y enfermedad muy avanzada con intento paliativo.TratamientoDurante el periodo en estudio el tratamiento estuvo constituido por terapia multimodal, con ciclos alternos de poliquimioterapia con cuatro agentes: cisplatina, adriamicina, ifosfamida y etopo-side y control local del tumor con amputación (Ver Tabla 1). La poliquimioterapia se mantuvo durante el tiempo del estudio pero se modificó la estrategia de administración: quimioterapia prequirúrgica en la primera era del protocolo, seguida de control local y ciclos de quimioterapia postoperatoria. En la segunda era se recurrió Tabla 1: Esquema de tratamiento del protocolo centroamericano AHOPCA-osteosarcoma: primera era y segunda eraTerapia Prequirúrgica en Primera EraFármaco Dosis Semana Control LocalCDDP 150 mg/m2/d día 1 1 6Semana 9DOX 75 mg/m2/d día 1 1 6IFO 3 g/m2/d días 1-3 3ETO 150 mg/m2/d días 1-3 3Terapia PosquirúrgicaFármaco Dosis Semana    EvaluaciónCDDP 150 mg/m2/d día 1 15 21Semana 26FinalDOX 75 mg/m2/d x día 1 15 21IFO 3 g/m2/d días 1-3 12 18 24ETO 150 mg/m2/d días 1-3 12 18 24Ciclos alternos a intervalos de 3 semanas:Cisplatino (CDDP) y Doxorrubicina (DOX)Ifosfamida (IFO) y Etoposide (ETO)Pag 24 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    a la amputación de entrada y seguida de poliquimioterapia y se introdujo una fase de quimioterapia metronómica con efecto antiangiogénico por vía oral para controlar la alta carga tumoral (Ver Tabla 2). Las variables en estudio se obtuvieron a partir del registro pediátrico oncológico (POND) disponible en los centros AHOPCA con auspicio de Saint Jude Children´s Re-search Hospital (Ver Tabla 3).Análisis EstadísticoPara el análisis de los datos se agruparon a los pacientes de acuerdo a su edad, sexo y estadificación de la enfer-medad. Se realizó análisis univariado para sobrevida global y sobrevida libre de eventos, mediante pruebas de Kapplan-Meier con pruebas log Rank, para determinar la diferencias entre las curvas de sobrevida. Se consideraron eventos desfavorables: abandono, rehusar el tratamiento, recaída, progresión de enfermedad, y muerte.ResultadosDurante la primera era del tratamiento (enero 1999 a junio 2007) se estudiaron 110 pacientes, la edad media de presentación fue de trece años (6a-17a). El 35% de los casos correspondió al sexo masculino. La sede más frecuente de presentación fue el área de la rodilla en el 85% de los casos (fémur distal 65, tibia proximal 28).Un 29% de los pacientes presentaron enfermedad avanzada o metastásica, de estos un 83% eran metástasis pulmonares. Se observó un alto índice de abandono del tratamiento, vein-ticinco de los ciento diez pacientes lo que represento el 21%, el momento del abandono se produjo en un 40% antes de la se-mana once, previo a la cirugía de control local (amputación).La sobrevida global considerando el abandono como evento fue de un 32% confrontado con el 47% cuando el abandono no es considerado para el análisis (Ver Figura 1).En la segunda era del protocolo se introdujo la am-putación temprana, como medida de reducir el abandono relacionado al rechazo de la cirugía. Se logró realizar am-putación de entrada en 63% de los pacientes, el 35% se rehusaron y hubo un 14% de pacientes que abandonaron en el curso de la quimioterapia posquirúrgica. En esta se-gunda era el rechazo a la estrategia de amputación de en-trada incremento pasando del 10% al 35%. No se observó incremento de la sobrevida global en la segunda era del protocolo con la amputación de entrada (Ver Figura 2). La sobrevida global para los pacientes tratados con el pro-tocolo colaborativo AHOPCA, durante el periodo en estudio fue menor del 40% (Ver Figura 3), no se observó diferencia significa-tiva entre pacientes sometidos a amputación de entrada contra amputación después de quimioterapia neoadyuvante (p=0,69), en ambas eras la sobrevida fue menor del 40% (Ver Figura 4).Tabla 2: Esquema de tratamiento del protocolo centro americano AHOPCA-osteosarcoma: segunda eraDrogas Dosis Esquema1ra. Evaluación 2da. EvaluaciónCDDP 75 mg/ m²/día días 1 y 2 A1 A2 A3 A4DOXO 37.5mg/m²/día, días 1 y 2 A1 A2 A3 A4IFOSFA 3 mg/m²/ 3 días B1 B2 B3 B4VP16 150 mg/m²/ 3 días B1 B2 B3 B4Se realiza amputación de entrada y se continúa con fase intensiva  alternando esquema A y B a intervalos de 3 semanas.Tabla 3: Esquema de quimioterapia metronómica neo-adyuvante en segunda era del Protocolo AHOPCA-OsteosarcomaFármaco Dosis DíasMetotrexate 2.5 mg Días 1 y 2 de cada semanaCiclofosfamida 30mg/m2/día DiarioLa terapia de mantenimiento tiene una duración de 6 mesesPag 25 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    Figura 1. Sobrevida en pacientes tratados en primera era del           Prtocolo AHOPCA-Osteosarcoma comparando abandono como evento y abandono censurado.Figura 3. Sobrevida en pacientes tratados con el protocolo AHOPCA-osteosarcoma, según extensión de enfermedad.Figura 4. Sobrevida comparativa de acuerdo al tiempo del   con-trol local en los pacientes tratados con el protocolo  colaborativo AHOPCA-OsteosarcomaFigura 2. Sobrevida global en la segunda era del protocolo     AHOPCA-Osteosarcoma con amputación de entradaPag 26 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    Discusión de resultadosEl osteosarcoma es el tumor óseo maligno más frecuente en la edad pediátrica, la sobrevida de este tumor ha mostrado importante incremento con la introducción de la terapia multimodal (EFS 60-70%) según revisiones recientes7. Sin embargo en nuestra experiencia en los últimos diecisiete años no se ha logrado obtener sobrevidas mayores de 30%.Existen barreras para garantizar el adecuado cumplimiento del tratamiento en tumores sólidos en países emergentes, lo que se traduce en bajas tasas de supervivencia, entre estas existen limitaciones de recursos humanos, infra estructura y habilidades de comunicación1. La imposibilidad de garantizar un programa de cirugía de conservación de miembro en los países AHOPCA participantes ha evidenciado el impacto negativo al rehusar la amputación en la sobrevida, con altas tasas de abandono del 21% en la primera era e incremento de un 10% a un 35% en la segunda era del protocolo.El diagnóstico tardío manifestado con una alta incidencia de enfermedad metastásica (30%), en este estudio fue muy elevado en comparación a lo reportado en países desarrollados donde la incidencia de metástasis pulmonares reportadas por imágenes fue del 15 al 20%6.Una reciente revisión ha demostrado que más de un ter-cio de los casos de cánceres pediátricos ingresados en el registro hospitalario de cáncer del Hospital Nacional de Daka en Bangladesh tomaron hasta tres meses del inicio de los síntomas para ser diagnosticados. Los factores asocia-dos al retraso de los diagnósticos reportados en esta serie se mencionan la situación socioeconómica de la familia, nivel de educación de los padres y comprensión de los pa-dres acerca de la malignidad de la patología8.Tabla 4: Características de la población tratada bajo el protocolo AHOPCA-osteosarcoma PaísTotalEl Salvador Guatemala Honduras NicaraguaN % N % N % N % N %                                                                          44    97    74   75   290GéneroFemenino 23 52,3 54 55,7 23 31,1 43 57,3 143 49,3Masculino 21 47,7 43 44,3 51 68,9 32 42,7 147 50,7Edad de Presentación                    (1-6) 3 6,8 4 4,1 1 1,4 1 1,3 9 3,1(6-10) 10 22,7 22 22,7 12 16,2 13 17,3 57 19,7(10-15) 25 56,8 44 45,4 38 51,4 49 65,3 156 53,8(15-18) 6 13,6 27 27,8 23 31,1 12 16,0 68 23,5Extensión de la EnfermedadLocalizado 34 77,3 61 62,9 52 70,3 48 64,0 195 67,2No-localizado 9 20,5 36 37,1 21 28,4 21 28,0 87 30,0In situ 1 2,3 . . . . . . 1 0,3No data 0 0 0 0 1 1,35 6 8 7 2,41Tipo de Control Local                    Ninguno 7 15,9 9 9,3 18 24,3 14 18,7 48 16,6Cirugía 37 84,1 88 90,7 56 75,7 61 81,3 242 83,5Cirugía n=242                    Tardía 10 27,0 33 37,5 15 26,8 17 27,9 75 31,0Temprana 19 51,4 53 60,2 28 50,0 37 60,7 137 56,6Fuente: Ficha de recolecciónPag 27 RCSEM     Volumen 1  |  Número 1 |  enero - junio 2017    ConclusionesLa experiencia obtenida evidenció el impacto negativo de los factores no biológicos de tumor, frente a esto se propone que en las próximas estrategias terapéuticas se incluyan acciones que incidan sobre los determinantes socio-económicos y culturales; a la vez ir mejorando la capacitación de los recursos humanos y la infraestruc-tura para el tratamiento del osteosarcoma pediátrico en la región.AgradecimientosLos autores agradecen el valioso aporte de los procesa-dores de datos de los cuatro centros participantes: Mag-da Arreola (Guatemala); Pablo Domínguez (Honduras), Lorena Sevilla (El Salvador) y Reyna Jirón (Nicaragua) También se agradece el apoyo al Centro de Bioestadísticas para Epidemiología Clínica, Facultad de Medicina y Ciru-gía, Universidad Milano Bicocca, Monza, Italia, a cargo de la Dra. María Grazia Valsechi y Dra. Emanuela Rosi que a lo largo de los diecisiete años de implementación de pro-tocolo AHOPCA-osteosarcoma.Reconocemos el aporte invaluable del Grupo de Oncología Pediátrica de Ontario (POGO) por el soporte económico para el programa de procesadores de datos lo que permite obtener información completa y de calidad a partir registro pediátrico oncológico (POND).Agradecimiento de manera muy especial a los ase-sores  internacionales del protocolo Dr. Carlos Rodríguez Galindo y Dra. Paola Friedrich del Saint Jude̕s Children̕s Research Hospital- Programa Salud Global, EE.UU.Referencias 1.   Friedrich P, Ortiz R, Fuentes S, et al. Bar-riers to effective treatment of pediatric solid tumors in middle-income countries: Can we make sense of the spectrum of non-biolog-ical factors that influence outcomes? Cánc-er [Online]. 16 oct 2013 [Citado el 15 sep 2015]; 120(1):112–125. Disponible en: DOI:10.1002/cncr.283392. Piura, J. Introducción a la Metodología de la Investigación Científica. 7a ed. Managua: CIES-Universidad Nacional Autónoma de Nic-aragua, Managua; 2006. 120 p.3.    Barr R, Antillon K, Baez F, et al. Asociación de Hemato-Oncología Pediátrica de Centro América (AHOPCA): a model for sustainable development in pediatric oncology. Pediatric Blood Cancer [Online]. 2014 feb [Citado 16 de mar. 2015];61(2):345-54. Disponible en: DOI: 1 0.1002/pbc.24802. 4.     Howard S, Marinoni M, Castillo L, et al. Im-proving outcomes for children with cancer in low-income countriesin Latin America: a re-port on the recent meetings of the Monza In-ternational School of Pediatric Hematology/Oncology (MISPHO)-Part I. 2007. Pediatric Blood Cancer [Online]. 2007 mar [Citado 20 de mar 2015];48(3):364-9. Disponible en: DOI: 10.1002/pbc.21003. 5.   Hernández R, Fernández C, Baptista P. Metodología de la Investigación. 5a ed. Méxi-co McGraw-Hill Interamericana; 2006. 149 p.6.  Kaste SC, Pratt CB, Cain AM. 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Disponible en: DOI: 10.1007/s11999-012-2575-1

ADAPTANDO ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEOSARCOMA EN PEDIATRÍA: EXPERIENCIA COLABORATIVA DE LA ASOCIACIÓN DE HEMATO-ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE CENTROAMÉRICA (AHOPCA)

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ADAPTANDO ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEOSARCOMA EN PEDIATRÍA: EXPERIENCIA COLABORATIVA DE LA ASOCIACIÓN DE HEMATO-ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA DE CENTROAMÉRICA (AHOPCA)

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