산 무수물과 아세톤에 대한 질소에 치환기가 없는 이민의 친핵성에 관한 연구

Abstract

DoctorN-substituted imines have been recognized as pivotal intermediates in organic synthesis, particularly for the preparation of nitrogencontaining bioactive natural products and derivatives. Unlike N-substituted imines, however, the synthetic scope of N-unsubstituted imines is still very limited. N-unsubstituted imines are known to be much less stable than the N-substituted analogues. Recently, our group developed a novel ruthenium catalyst system which enabled generation of various N-unsubstituted imines under mild reaction conditions from alkyl azides. In this thesis, I investigated about important organic transformations using N-unsubstituted imines as key intermediates. In chapter 1, highly efficient and practical synthesis of N-acyl enamides from alkyl azides and acid anhydrides has been described. Because of the electronegativity of nitrogen atom of imines, research subjects have been focused primarily on the nucleophillic addition to C=N bonds. In contrast, there are few reports on the use of imines as N-nucleophiles. In this chapter, the nucleophilicity of N-unsubstituted imines, which were generated from alkyl azides by a ruthenium catalyzed reaction, was investigated in the reaction with acid anhydrides. The initial products were N-acyl imines, which isomerized to the corresponding enamides. Heating or triethylamine facilitated the isomerization of N-acyl imines stable at room temperature. A wide range of acyclic and cyclic enamides containing various functional groups were successfully synthesized under mild conditions. In addition to acetic anhydride, various acid anhydrides were applicable. From the reaction with cyclic anhydrides, enamides containing carboxylic acid group were obtained. In chapter 2, synthesis of 4-piperidone from alkyl azides and acetone via tandem-Mannich reaction has been described. Mannich reaction is one of the most important named reactions for the construction of β-amino carbonyl compounds. During investigation on Mannich reaction of N-unsubstituted imines, I found the formation of 4-piperidones from alkyl azides and acetone. Two equivalents of acetone were annulated with N-unsubstituted imines in-situ generated from alkyl azides using a ruthenium catalyst in the presence of L-proline. This method extended the scope of accessible piperidones, including those having carbonyl groups which are not compatible with the synthetic conditions using ammonia.질소에 치환기를 갖는 이민은 유기합성 분야에서 중요한 중간체로 인식되어 왔다. 특히 질소 원자를 포함한 생물학적 활성을 갖는 천연물 혹은 그 유도체들의 합성에서 중요하게 사용되어 왔다. 하지만, 이와 다르게 질소에 치환기를 갖지 않는 이민의 합성적 이용은 아직까지 제한되어 왔는데, 불안정한 화학적 성질로 인해 지금까지 실용적이며 재현성 있는 제조 방법이 알려져 있지 않기 때문이다. 최근 본 연구진에서는 알킬 아자이드로부터 가시광선에 의해 활성화 되는 루테늄 착물을 사용하여 질소에 치환기가 없는 이민을 제조하는 방법을 개발했다. 본 학위 논문에서는 지금까지 알려지지 않은 질소에 치환기가 없는 이민의 반응성에 관한 연구를 기술하고 있다. 특히 질소에 치환기가 없는 이민의 친핵성과 Mannich 반응에 관한 연구 통해 엔아마이드, 아세틸 그룹으로 보호화 된 이민, 피페리돈 유도체의 합성내용을 서술하고 있다. 첫번째 부분에서는 알킬 아자이드와 산 무수물로부터 엔아마이드를 합성한 방법에 관한 내용을 기술하고 있다. 큰 전기음성도를 갖는 질소원자의 성질로 지금까지 이민에 관한 연구주제는 탄소-질소 이중결합에 대한 첨가반응이 주를 이루고 있었다. 반대로 이민을 질소-친핵체로 사용한 연구는 거의 진행된 바가 없다. 이에 알킬 아자이드로부터 루테늄 촉매하에 생성된 질소에 치환기가 없는 이민에 대한 친핵성을 연구하는 과정에서, 산 무수물과의 반응을 통해 엔아마이드를 합성할 수 있음을 발견했다. 질소에 치환기가 없는 이민은 산 무수물과 반응하여 먼저 N-아실 이민이 형성되었고, 이 생성물은 해당하는 엔아마이드로 이성질화 되었다. 상온에서 안정한 N-아실 이민의 경우, 열적 조건이나 추가적인 트라이에틸아민의 첨가가 이성질화를 촉진시켰다. 넓은 범위의 알킬 아자이드와 산 무수물이 반응의 출발물질로 사용될 수 있었으며, 종래의 엔아마이드 합성 방법의 효율성을 뛰어 넘는 결과를 나타냈다. 두번째 부분에서는 tandem-Mannich 반응을 통해 알킬 아자이드와 아세톤으로부터 4-피페리돈 유도체 합성 방법에 관한 내용을 기술하고 있다. Mannich 반응은 β-아미노 카르보닐 화합물을 합성하기 위한 가장 중요한 이름반영의 반응 중 하나이다. 질소에 치환기가 없는 이민의 Mannich 반응을 연구하는 과정에서, 벤질 아자이드와 아세톤으로부터 4-피페리돈 유도체가 합성되는 것을 발견할 수 있었다. 2분자의 아세톤은 벤질 아자이드 유도체로부터 합성된 질소에 치환기가 없는 이민과 고리화 반응이 진행되어 해당하는 4-피페리돈 유도체로 전환되었다. 종래의 암모니아를 사용하던 방법으로는 합성할 수 없었던 카르보닐 기능기를 갖는 생성물을 합성하는 등 기질의 범용성을 크케 늘릴 수 있었다