De Keyser, Jan

Soufflet, Veerle

Stevens, Dieter

Van Cauwenbergh, Johan

Vercammen, Jan

Dutch

Ghent University Academic Bibliography

Tijdschr. voor Geneeskunde, 72, nr. 7, 2016 469doi: 10.2143/TVG.72.07.2002094CasuïstiekEen ongewone oorzaak van dyspneu D. StevenS1, 4, J. De KeySer2, v. Soufflet2, J. vercammen2, J. van cauwenbergh3SamenvattingIn deze casus wordt de ziektegeschiedenis besproken van een 67-jarige vrouw die zich aanbood op de dienst spoedgevallen wegens klachten van inspanningsdyspneu en orthopneu sinds drie dagen. Het klinische onderzoek en de laboratoriumresultaten waren onopvallend. Een transthora-cale echocardiografie toonde geen argumenten voor hartfalen. De longfunctie was restrictief.  Tijdens de hospitalisatie ontwikkelde de patiënte een ptosis van het bovenste ooglid rechts, die verdween na de toediening van neostigmine. Ook de longfunctie verbeterde spectaculair. De klini-sche diagnose van myasthenia gravis werd vermoed en bevestigd na serologische en neurofysio-logische testen. Myasthenia gravis is een zeldzame auto-immuunaandoening waarbij er antistoffen gevormd worden tegen de acetylcholinereceptor van de neuromusculaire junctie. Dit leidt tot een wisselende vermoeidbare spierzwakte van bepaalde skeletspieren of spiergroepen. Soms zijn dyspneu en orthopneu de eerste symptomen als gevolg van zwakte van de ademhalingsspieren, hetgeen kan leiden tot respiratoire insufficiëntie. Het is belangrijk dat ook niet-neurologen denken aan deze mogelijk levensbedreigende ziekte. ZiektegeschiedenisEen 67-jarige vrouw biedt zich aan op de dienst spoedgevallen wegens klachten van inspanningsdyspneu en orthopneu sinds drie dagen. De klachten zijn acuut begonnen en sindsdien pro-gressief verergerd. Ze kan niet plat op de rug liggen en ze heeft het gevoel dat ze onvoldoende kan doorademen. Ze heeft noch tho-racale pijn, noch palpitaties. Er is geen koorts. Ze moet niet hoes-ten en er zijn geen sputa. Ze vermeldt beperkte epigastrische last. De overige systeemanamnese is zonder bijzonderheden. Haar medische voorgeschiedenis vermeldt een appendec-tomie op kinderleeftijd en een laparoscopische eileiderligatuur op 42-jarige leeftijd. Daarnaast is ze gekend met arteriële hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes mellitus type 2. Zeven weken vóór de spoedopname kreeg ze een totale heup-prothese links wegens coxartrose. Ze herstelde snel en de postoperatieve revalidatie verliep gunstig.De patiënte heeft nooit gerookt en gebruikt slechts spora-disch alcohol. Ze is allergisch aan diclofenac. Er is geen fami-liale anamnese van ischemisch hartlijden of longlijden. Haar chronische medicatie bestaat uit driemaal metformine 850 mg per dag, één keer sitagliptine 100 mg per dag, één keer insuline glargine 38 eenheden ’s avonds, één keer acetylsalicylzuur 100 mg per dag, één keer simvastatine 20 mg per dag en 1 g paracetamol bij pijn. Het klinische onderzoek bij de opname toont een obese dame in een goede algemene toestand. Haar bloeddruk bedraagt 164/92 mmHg en ze heeft een relatief snelle polsslag van 95 slagen per minuut. Er is geen koorts, de ademhalings-frequentie is normaal en de zuurstofsaturatie bedraagt 95% bij kamerlucht. Er is een regelmatig hartritme zonder souffles. De halsvenen zijn niet gestuwd. De longauscultatie toont bila-teraal zwak vesiculair ademgeruis zonder crepitaties of whee-zing. Het abdominale onderzoek is normaal en er zijn geen oedemen ter hoogte van de onderste ledematen.De laboratoriumresultaten tonen milde normocytaire ane-mie met een hemoglobine van 11,9 g/dl, een normale leukocy-tose en verdeling en een normale C-reactieve proteïne. De D-dimeren zijn licht gestegen (785 ng/ml). De hartenzymen (troponine T en creatinekinase) zijn niet verhoogd. De nier-functie en de elektrolyten zijn normaal. De levertesten zijn 1 ASO inwendige ziekten, Universiteit Gent.2 Dienst cardiologie, Jan Yperman Ziekenhuis Ieper.3 Dienst neurologie, Jan Yperman Ziekenhuis Ieper.4 Correspondentieadres: dr. D. Stevens,  dienst interne geneeskunde, Universitair Ziekenhuis Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent;  e-mail: dieter.stevens@ugent.be470  D. Stevens, J. De Keyser, V. Soufflet, et al.vooral van de externe oogspieren, de gelaatsspieren, de bulbaire spieren en de proximale lidmaatspieren. De spierzwakte is zeer schommelend: deze neemt toe in perioden van lichamelijke activiteit en verbetert in rust. Bij het merendeel van de patiënten begint de ziekte met ptosis en/of diplopie. Men spreekt van „ocu-laire MG” wanneer enkel de externe oogspieren en oog-lidspieren zijn aangedaan. Bij meer dan de helft van de patiënten treedt er binnen de twee jaar uitbreiding op tot een veralgemeende vorm met zwakte van de bul-baire spieren (dysfagie, dysartrie en moeilijkheden met kauwen), de nekspieren, de proximale lidmaatspieren en de ademhalingsspieren (gegeneraliseerde MG). Aan-tasting van de ademhalingsspieren kan leiden tot levensbedreigende ademhalingsmoeilijkheden en res-piratoire insufficiëntie waarbij de patiënt beademd moet worden. In dat geval spreekt men van een „myas-thene crisis” (1, 2). Het verloop van de ziekte is zeer wisselend en bereikt meestal een piek na enkele jaren. Een verer-gering van de symptomen kan optreden door inter-currerende infecties, emotionele stress, een operatie of bepaalde geneesmiddelen, voornamelijk tijdens het eerste jaar van de ziekte (1, 2). EpidemiologieMet een jaarlijkse incidentie die varieert van 1,7 tot 10,4 per miljoen inwoners, is MG relatief zeldzaam (2). MG kan op elke leeftijd optreden en kent een bimo-dale distributie met een eerste piek in het tweede en het derde levensdecennium met een vrouwelijke pre-dominantie en een tweede piek in het zesde tot het achtste levensdecennium met een mannelijke predo-minantie (2). De laatste jaren neemt de prevalentie van MG toe door enerzijds de verbeterde diagnostiek en behandeling en anderzijds de hogere levensver-wachting van de bevolking (2).PathogeneseDe neuromusculaire junctie bestaat uit drie belang-rijke componenten: ten eerste het presynaptische zenuwuiteinde waar acetylcholine wordt gesyntheti-seerd, opgestapeld in vesikels en vrijgelaten, ten tweede de synaptische spleet en ten derde het post-synaptische spiervezelmembraan dat AChR bevat. Onder invloed van een aankomende elektrische zenuw-impuls versmelten de vesikels onder controle van eveneens normaal behoudens een licht gestegen alkalische fosfatase (123 U/l). De arteriële bloedgasanalyse is niet afwij-kend (pH: 7,42; pO2: 74,9 mmHg; pCO2: 40,6 mmHg).Het elektrocardiogram (ecg) bij de opname toont een nor-maal sinusritme zonder geleidings- of repolarisatiestoornis-sen. Een thoraxradiografie toont een normale hartschaduw en longtekening. Gezien de recente heelkunde wordt er nog een CT-angio grafie van de thorax uitgevoerd, die geen longembo-len aantoont.De patiënte wordt opgenomen op de afdeling cardiologie voor verdere diagnostiek. Een transthoracale echocardiografie toont een normale linkerkamerfunctie met een ejectiefractie van 60%. De diastolische functie is normaal en er is geen klep-lijden. De pulmonaaldrukken zijn niet verhoogd. De long-functie wijst op een belangrijke restrictie (totale longcapaciteit (TLC) van 43%) en een gedaalde diffusiecapaciteit (diffusieca-paciteit voor koolmonoxide (DLCO) van 51%).Op dag 2 van de opname valt op dat de patiënte een ptosis vertoont van het bovenste ooglid rechts. Bij specifiek navragen blijkt dat de ptosis sinds drie dagen intermitterend aanwezig is. De patiënte heeft geen diplopie en er is geen miose. Er zijn geen slikklachten en er is geen dysartrie. Het klinische neuro-logische onderzoek toont een normale spierkracht ter hoogte van de bovenste en de onderste ledematen en is verder nor-maal. Een CT-scan van de hersenen toont normale bevindin-gen. Een snelwerkende cholinesteraseremmer (neostigmine) wordt toegediend, waarna de ptosis verdwijnt. Een nieuw longfunctieonderzoek na de toediening van neostigmine toont een spectaculaire verbetering van de TLC van 75%. Op basis van de kliniek, de positieve neostigminetest en een neurofysiologisch onderzoek wordt de diagnose van myasthenia gravis (MG) vermoed. Een proefbehandeling met pyridostig-mine (Mestinon) 4 × 60 mg wordt ingesteld. In de daaropvol-gende dagen ontwikkelt de patiënte intermitterend diplopie en dysartrie, waarna methylprednisolon 64 mg aan de behandeling wordt geassocieerd. De anti-acetylcholinereceptor (AChR)- antistoffen worden bepaald en zijn sterk positief (> 1,5 nmol/l). Dit bevestigt de diagnose van MG. Een onderliggend thymoom wordt uitgesloten op basis van beeldvorming. Wegens progres-sieve dyspneu en tachypneu met de noodzaak tot het gebruik van secundaire ademhalingsspieren wordt de patiënte uiteinde-lijk overgebracht naar de afdeling intensieve zorgen voor niet- invasieve ventilatie en plasmaferese. Onder deze behandeling ziet men uiteindelijk een snelle resolutie van de klachten.InleidingMG is een zeldzame auto-immuunziekte die geken-merkt wordt door een wisselende vermoeibare spier-zwakte van bepaalde skeletspieren of spiergroepen, Een ongewone oorzaak van dyspneu  471 Deze zijn aanwezig bij 85% van de patiënten met gege-neraliseerde MG. Bij patiënten met oculaire MG is dit slechts in de helft van de gevallen (2, 4). In beide geval-len spreekt men van „seropositieve MG”. De hoogte van de antistoftiter is individueel verschillend en correleert niet met de ernst van de ziekte (4). Patiënten met gege-neraliseerde MG die anti-AChR-negatief zijn, moeten getest worden op antistoffen gericht tegen „muscle- specific receptor tyrosine kinase” (MuSK), die worden aangetroffen bij 40% tot 50% van deze patiënten (5). Seronegatieve MG refereert vervolgens naar de kleine groep van patiënten met gegeneraliseerde MG die geen anti-AChR- of MuSK-antistoffen vertonen. Bij deze pati-enten kan neurofysiologisch onderzoek dan de diag-nose bevestigen. De meest gebruikte neurofysiologische test is herhaalde zenuwstimulatie (RNS). Kenmerkend bij MG is dat er bij stimulatie met 2-5 Hertz een afname van de spierrespons optreedt, waarbij een afname of decrement in amplitude van meer dan 10% vanaf de vierde of de vijfde respons als afwijkend wordt beschouwd. De sensitiviteit van deze test bedraagt ongeveer 75% bij patiënten met gegeneraliseerde MG. Een „single-fiber electromyography” (SFEMG) is een ander neurofysiologisch onderzoek met een hogere sensitiviteit dat uitgevoerd kan worden indien de diagnose na RNS nog steeds onduidelijk is. Deze test is echter moeilijker uit te voeren in de praktijk (6). BehandelingMG was ooit een invaliderende en zelfs fatale aandoe-ning. Tegenwoordig kan de ziekte doeltreffend behan-deld worden en bereiken veel patiënten zelfs volledige remissie (2). De eerstelijnsbehandeling van MG bestaat uit orale cholinesteraseremmers. Zij remmen de afbraak van acetylcholine en verhogen op die manier de beschikbaarheid van deze neurotransmitter ter hoogte van de synaptische spleet. Hierdoor neemt de kans toe op binding ter hoogte van de neuromusculaire junctie en verbetert de spierkracht. Pyridostigmine bromide (Mestinon) is de meest gebruikte cholinesteraserem-mer. De dosis moet geleidelijk opgedreven worden om het maximale effect te bekomen en om de bijwerkin-gen, zoals diarree, te minimaliseren. Cholinesterase-remmers werken louter symptomatisch en zijn dan ook meestal onvoldoende bij patiënten met gegenera-liseerde MG. Bij sommige patiënten met een milde spanningsgevoelige calciumkanalen met het presy-naptische zenuwmembraan en komt acetylcholine vrij in de synaptische spleet. Acetylcholine bindt ver-volgens met de AChR op het postsynaptische spier-celmembraan, die op hun beurt een influx van cal-cium veroorzaken over het spiervezelmembraan met het ontstaan van een actiepotentiaal en uiteindelijk contractie van de myofibrillen (1, 2).Bij MG is er een nettotekort aan functionerende AChR doordat antistoffen het natuurlijke evenwicht tussen de aanmaak en de afbraak van AChR versto-ren. Een tekort aan deze receptoren kan de neuro-musculaire overdracht in belangrijke mate verstoren, waardoor er wisselende vermoeibare spierzwakte optreedt. De trigger van dit auto-immune proces blijft onduidelijk, al is er evidentie om aan te nemen dat de thymus hierin een belangrijke rol speelt. Ongeveer 15% van de patiënten met MG heeft immers een thy-moom. Een ander groot deel van de patiënten ver-toont dan weer thymushyperplasie (1-3). T-lymfocyten zijn eveneens belangrijk in het ont-staan van MG. Ze kunnen binden met AChR en stimu-leren de B-celantistofproductie (1-3). DiagnoseDe klinische diagnose van MG kan worden bevestigd door middel van enkele eenvoudige testen zoals de neostigmine- of de ijstest, een neurofysiologisch onderzoek en de bepaling van de serumconcentratie van de autoantistoffen (1-2). Bij de neostigminetest wordt er een cholinesterase-remmer met een snelle en korte werkingsduur ( neostigmine) toegediend: hetzij intraveneus, hetzij intramusculair. Indien er vervolgens een verbetering van de spierzwakte optreedt, dan ondersteunt dit min of meer de diagnose van MG (2). Een alternatief is de ijstest, waarbij een icepack gedurende twee tot vijf minuten op het ooglid van de patiënt wordt aange-bracht. Door koeling verbetert immers de neuromus-culaire overdracht en verdwijnt de ptosis voor even. Beide testen zijn vrij gevoelig voor de diagnose van MG, maar gaan gepaard met nogal wat fout-positieve resultaten, waardoor bijkomende onderzoeken nodig zijn om de diagnose van MG te bevestigen. Bovendien zijn beide testen enkel geschikt voor patiënten met ptosis of oftalmoparese omdat de respons hierbij dui-delijk waargenomen kan worden (2). De diagnose van MG is zeker wanneer anti-AChR- antistoffen in het serum aangetoond  kunnen worden. 472  D. Stevens, J. De Keyser, V. Soufflet, et al.AbstractAn unusual cause of dyspneaA 67-year-old woman presented at the emer-gency department with a three-day history of progressively worsening exertional dyspnea and orthopnea. The clinical examination and labora-tory results were unremarkable. A transthoracal echocardiography showed no evidence of heart failure. The lung function was restrictive. During the hospitalization, ptosis of the right upper eyelid occurred and disappeared soon after the admin-istration of neostigmine. The lung function also improved spectacularly. The clinical diagnosis of myasthenia gravis was suspected and confirmed by serologic and neurophysiological testing. Myasthenia gravis is a rare auto-immune dis-order in which antibodies are formed against the acetylcholine receptor of the neuromuscular junc-tion. This leads to fluctuating skeletal muscle weakness, often with true muscle fatigue. Some-times, dyspnea and orthopnea are the first pre-senting symptoms as a result of respiratory mus-cle weakness which can lead to respiratory failure. It is important that also non-neurologists are aware of this potentially life-threatening disease.Literatuur1. Drachman DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994; 330: 1797-1810.2. Meriggioli MN, Sanders DB. Auto-immune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol 2009; 8: 475-490.3. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev Immunol 2002; 2: 797-804.4. Lindstrom JM, Seybold ME, Lennon VA, et al. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology 1976; 26: 1054-1059.5. Hoch W, McConville J, Helms S, et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthe-nia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001; 7: 365-368. 6. AAEM Quality Assurance Committee. American Associa-tion of Electrodiagnostic Medicine. Literature review of the usefulness of repetitive nerve stimulation and single fiber EMG in the electrodiagnostic evaluation of patients with sus-pected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syn-drome. Muscle Nerve 2001; 24: 1239-1247. 7. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treat-ment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol 2010; 17: 893-902.8. Silvestri NJ, Wolfe GI. Myasthenia gravis. Semin Neurol 2012; 32: 215-226.9. Cea G, Benatar M, Verdugo RJ, et al. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD008111. vorm of oculaire MG kunnen ze de ziekte echter vol-doende onder controle houden (1, 2, 7, 8). Wanneer cholinesteraseremmers alleen onvol-doende symptoomcontrole bieden, kunnen immu-nomodulerende behandelingen toegevoegd worden aan de therapie. Corticosteroïden worden het meest gebruikt en geven aanleiding tot volledige remissie of een merkbare verbetering van de klachten bij ruim 70% van de patiënten. De opstart ervan gebeurt het best in een ziekenhuismilieu aangezien hoge dosissen bij een derde tot de helft van de patiënten tijdelijk een exacerbatie van de klachten kunnen ver-oorzaken met het risico op een myasthene crisis. Andere veel toegepaste immunomodulerende mid-delen zijn azathioprine, cyclosporine en mycofe-nolaat mofetil. Zij worden vooral gebruikt als corti-costeroïdsparende therapie, maar hun effect is pas laattijdig (1, 2, 7, 8).In geval van een (dreigende) myasthene crisis kan plasmaferese worden toegepast of kunnen intra-veneuze immunoglobulinen worden toegediend. Beide therapieën werken snel, maar hebben slechts een tijdelijk effect, waardoor ze gecombineerd moe-ten worden met andere immunomodulerende mid-delen (2, 7).De rol van een thymectomie in de behandeling van MG is nog onduidelijk. Bij patiënten met een thy-moom is een chirurgische resectie hiervan in ieder geval aangewezen. Mogelijk biedt een thymectomie ook een voordeel bij patiënten met MG zonder thy-moom, vooral bij patiënten met anti-AChR-positieve gegeneraliseerde MG met een ziektebegin vóór de leeftijd van vijftig jaar. Voorlopig ontbreken echter gerandomiseerde, gecontroleerde studies om deze hypothese te staven (9). BesluitMyasthenia gravis (MG) is een zeldzame auto-im-muunaandoening met een variabele symptomatolo-gie. Het is belangrijk dat ook niet-neurologen denken aan deze mogelijk levensbedreigende aandoening wanneer patiënten zich aanmelden met onverklaarde dyspneu of orthopneu. MededelingGeen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.

Een ongewone oorzaak van dyspneu

https://biblio.ugent.be/publication/8513677/file/8654086.pdf

Een ongewone oorzaak van dyspneu

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Ghent University Academic Bibliography