Einleitung: Kognitive Beeinträchtigungen sind ein häufiges Symptom bei malignen Erkrankungen (Cancer-related cognitive impairment, CRCI). Die Pathomechanismen für CRCI abseits von Chemotherapie sind weitestgehend unklar. Auch unabhängig von der Therapie können relevante kognitive Defizite auftreten. Erste Hinweise suggerieren eine mögliche Assoziation von CRCI mit dem Vorliegen neuronaler Autoantikörper. Diese sind bisher vor allem bei Patienten mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen untersucht worden, können jedoch auch bei Tumorpatienten ohne manifeste neurologische Syndrome auftreten. Das Lungenkarzinom ist die Tumorart, die am häufigsten mit dem Vorliegen neuronaler Autoantikörper assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit ist, bei Patienten mit Lungenkarzinom i) die Prävalenz von neuronalen Autoantikörpern, ii) die kognitive Funktion sowie iii) die Korrelation von Antikörpern mit kognitiven Defiziten systematisch zu untersuchen.
Methoden: Das Serum von 167 Patienten mit Lungenkarzinom (davon 127 Patienten mit nicht- kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und 40 Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC)) wurde mittels indirekter Immunfluoreszenz in zellbasierten und gewebebasierten Verfahren auf das Vorliegen neuronaler Autoantikörper untersucht. Nach dem Ausschluss von Patienten mit möglichen Störfaktoren auf die kognitive Funktion (z.B. Gehirnmetastasen, Ganzhirnbestrahlung) wurden 97 Patienten mit detaillierten neuropsychologischen Testverfahren in allen kognitiven Domänen untersucht. Das Vorliegen von CRCI wurde nach den Kriterien der International Cognition and Cancer Task Force (ICCTF) bestimmt.
Ergebnisse: Neuronale Autoantikörper fanden sich bei 60/167 (35,9%) aller Lungenkarzinompatienten: bei 31/167 (18,6%) Antikörper mit bekannter Zielstruktur (Nachweis in zellbasierten Verfahren) und bei 29/167 (17,4%) mit bisher unbekannter Zielstruktur (Nachweis in gewebebasierten Verfahren). Die Prävalenz von Antikörpern mit bekannter Zielstruktur war bei SCLC-Patienten signifikant höher als bei NSCLC-Patienten (30% vs. 15%, p=0,033), insbesondere von Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene (25% vs. 3,1%, p<0,001). Von den neuropsychologisch getesteten Patienten erfüllten 57,7% die Kriterien für CRCI. Das Vorliegen neuronaler Autoantikörper korrelierte dabei signifikant mit dem Auftreten kognitiver Defizite: So zeigten SCLC-Patienten mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene häufiger CRCI als Antikörper-negative SCLC-Patienten (100% vs. 46,2%, p=0,024). NSCLC-Patienten mit Antikörpern gegen den NMDA-Rezeptor vom Subtyp IgA hatten häufiger kognitive Defizite im verbalen Gedächtnis als Antikörper-negative NSCLC-Patienten (100% vs. 23,3%, p=0,002). Weiterhin wiesen Lungenkarzinompatienten mit Antikörpern gegen bisher unbekannte neuronale Antigene häufiger CRCI auf als Antikörper-negative Patienten (88,2% vs. 61,7%, p=0,039).
Diskussion: Neuronale Autoantikörper lassen sich bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit Lungenkarzinom nachweisen, wobei SCLC-Patienten signifikant häufiger betroffen sind. Das Vorliegen neuronaler Autoantikörper ist dabei signifikant mit dem Auftreten kognitiver Defizite assoziiert. Diese Ergebnisse zeigen, dass neuronale Autoantikörper einen relevanten Einfluss in der Entstehung von CRCI haben könnten und ihr Effekt in longitudinalen Studien analysiert werden sollte.Introduction: Cancer-related cognitive impairment (CRCI) is a frequent symptom in cancer patients. The pathomechanism apart from chemotherapy remains unknown, cognitive deficits can occur independent of any treatment. First studies suggest a possible association of CRCI with neuronal autoantibodies. These antibodies have been mainly investigated in patients with paraneoplastic neurologic syndromes, but can also be detected in cancer patients without neurologic disorders. Lung cancer is the tumor most frequently associated with neuronal autoantibodies. The aim of this study is to i) investigate the prevalence of neuronal autoantibodies in lung cancer patients, ii) examine their cognitive function and iii) analyze a possible correlation between neuronal autoantibodies and CRCI.
Methods: The serum of 167 lung cancer patients (127 non-small cell lung cancer patients (NSCLC) and 40 small-cell lung cancer patients (SCLC)) was analyzed for the presence of neuronal autoantibodies using indirect immunofluorescence in cell-based assays and brain tissue sections. After exclusion of patients with potential confounders of cognitive performance (e.g. brain metastases, cranial irradiation), 97 patients were tested for cognitive deficits using a comprehensive neuropsychological test battery for all cognitive domains. Presence of CRCI was defined according to the International Cognition and Cancer Task Force (ICCTF) criteria.
Results: Brain-directed autoantibodies were found in 60/167 (35.9%) of all lung cancer patients: 31/167 (18.6%) against known antigens and 29/167 (17.4%) against yet unknown antigens. Prevalence of antibodies against known antigens was significantly higher in SCLC patients than in NSCLC patients (30% vs. 15%,p=0.033), especially antibodies against intracellular antigens (25% vs. 3.1%,p<0.001). Of the neuropsychologically tested patients, 57.7% fulfilled the criteria for CRCI. Presence of neuronal autoantibodies was significantly correlated with cognitive impairment: CRCI was more frequent in SCLC patients with antibodies against intracellular antigens than in antibody-negative SCLC patients (100% vs. 46.2%,p=0.024). In addition, verbal memory deficits were more frequent in NSCLC patients with antibodies against the NMDA-receptor (subtype IgA) than in antibody-negative NSCLC patients (100% vs. 23.3%, p=0.002). Finally, CRCI was more frequent in lung cancer patients with antibodies against yet unknown neuronal antigens than in antibody-negative lung cancer patients (88.2% vs. 61.7%, p=0.039).
Discussion: Neuronal autoantibodies can be detected in more than a third of lung cancer patients. Antibodies are significantly more prevalent in SCLC patients than in NSCLC patients. Detection of neuronal antibodies significantly correlates with cognitive impairment. These results indicate that neuronal autoantibodies could be an important pathomechanism in the development of CRCI. Their effect should be analyzed in longitudinal studies
