In der vorliegenden Arbeit konnten mehrere Aspekte der zerebralen
Retinoidhomöostase im adulten ZNS aufgezeigt werden. Zunächst konnte
experimentell nachgewiesen werden, dass humane neuronale Zellkulturen sowie
murine Mikroglia in funktionell relevantem Ausmaß CYP450-Isozyme exprimieren,
welche sowohl hemm- als auch induzierbar sind und einen relevanten Beitrag zum
Abbau endogener Retinsäuren leisten. Während die zentrale Funktion von CYP450
Isozymen in neuronalen Zellen nicht abschließend geklärt ist, konnte hier am Beispiel
der Retinoidhomöostase exemplarisch aufgezeigt werden, dass sich Änderungen
der CYP-Aktivität in Neuronen als auch Mikroglia über differenziellen Abbau
endogener Liganden wie der Retinsäure auf neuronale Funktionen auswirken
können (Hellmann-Regen et al. 2012). Auch ein direkter, funktionell relevanter
Einfluss von Licht unterschiedlicher Wellenlängen auf die chemischen und
biologischen Eigenschaften von Retinoiden konnte dargestellt werden (HellmannRegen et al. 2013a). Ferner konnte gezeigt werden, dass eine Modulation des
CYP450-vermittelten Abbaus von Retinsäure sich signifikant auf die
Retinoidhomöostase auswirkt und somit das CYP450-System als therapeutisches
Target im ZNS in Frage kommt (Hellmann-Regen et al. 2013b).
Abschließend konnte zunächst am Beispiel des pleiotropen, antientzündlichen
Minocyclins sowie am Beispiel des ebenfalls antientzündlichen Fluoxetins aufgezeigt
werden, dass beide Substanzen über eine signifikante Hemmung spezifischen und
unspezifischen Retinsäurekatabolismus zu einer Steigerung lokaler
Retinsäurespiegel führen (Regen et al. 2014, Hellmann-Regen et al. 2015, Regen et
al. 2015, Regen et al. 2016). Es liegt somit nahe, dass über eine lokale
pharmakokinetische Interaktion am CYP450-System eine relevante Beeinflussung
des Katabolismus endogener Substrate wie beispielsweise der Retinoide stattfindet
und der lokale Abbau endogener Retinoide ein vielversprechendes therapeutisches
Target darstellen könnte
