Hintergrund: Darmbakterien produzieren eine Vielzahl von Metaboliten, die durch den Wirt resorbiert werden und Auswirkungen auf dessen Physiologie haben. Kurzkettige Fettsäuren (engl. short-chain fatty acids, SCFA) wie z. B. Propionat (C3) sind Metabolite, die durch bakterielle Fermentierung aus nicht verdaulichen Polysacchariden (sogenannte Ballaststoffe oder Fasern) produziert werden. C3 ist durch seine Wirkung auf T-Zellen, insbesondere auf anti-inflammatorisch wirkende regulatorische T-Zellen (TREG), gekennzeichnet. Die essentielle Hypertonie (HTN) und der damit assoziierte kardiale Organschaden sind durch eine pro-inflammatorische Auslenkung der T-Zell-Homöostase charakterisiert. Experimentelle Strategien, welche die Funktion von TREG verbessern, vermindern bekanntermaßen den durch die HTN verursachten Endorganschaden. Die zugrundeliegende Hypothese ist somit, dass die SCFA C3 den hypertensiven kardialen Schaden positiv beeinflussen kann.
Methodik: Zur Induktion der HTN in 12 Wochen alten männlichen NMRI Mäusen erfolgte die Implantation einer subkutanen osmotischen Minipumpe, die über 14 Tage 1,44mg/kg/d Angiotensin (Ang) II freisetzt. Um die intestinale bakteriellen Produktion von SCFA zu supprimieren, erhielten die Mäuse ein faserarmes Futter. Um die Effekte von C3 spezifisch zu untersuchen, wurden die Tiere entweder mit Natriumpropionat oder Natriumchlorid als Kontrolle im Trinkwasser behandelt. Die Inflammation wurde mittels Durchflusszytometrie, die kardiale Schädigung, mittels Echokardiographie, Immunfluoreszenz, Genexpressionsanalyse und in vivo elektrophysiologischer Untersuchung quantifiziert. Eine Blutdruckmessung erfolgte kontinuierlich mittels Telemetrie. TREG wurden durch anti-CD25 Antikörper (PC61) in mit Ang II infundierten C3-behandelten Mäusen depletiert, um den Wirkmechanismus von C3 aufzuklären.
Ergebnisse: Die Behandlung mit C3 führte zu einem signifikant verbesserten Überleben nach 14 Tagen. C3 reduzierte sowohl die systemische inflammatorische Antwort auf Ang II, als auch die kardiale Hypertrophie und Fibrose. Begleitend kam es zu einer Reduktion der ins kardiale Gewebe infiltrierenden T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen und Makrophagen. Die Behandlung mit C3 bewirkte zudem einen reduzierten Anteil an Typ17-T-Helferzellen (TH17) in Herz und Milz. Dies führte zu einer reduzierten Anfälligkeit für ventrikuläre Tachyarrhythmien in C3-behandelten Mäusen. Die Verbesserung des kardialen Schadens und der Inflammation waren in TREG-depletierten Mäusen abgeschwächt. C3 führte außerdem unabhängig von der Wirkung auf TREG zu einer verzögert eintretenden, moderaten Reduktion des Blutdruckes.
Schlussfolgerung: Die Daten unterstreichen die Bedeutung von aus unverdaulichen Polysacchariden gewonnenen bakteriellen Metaboliten für die kardiale Gesundheit. Die Wirkung dieser Metabolite auf TREG spielt beim kardioprotektiven Effekt von C3 eine zentrale Rolle. Die orale Gabe von C3 sowie die Förderung der intestinalen Produktion von C3 könnten eine vielversprechende Option in der Behandlung der hypertensiven Herzkrankheit darstellen.Background: Gut microbiota release a plethora of metabolites into the host and thereby affect the host physiology. Short-chain fatty acids (SCFA) such as propionate (C3) are metabolites produced from otherwise indigestible polysaccharides (so-called fiber) by bacterial fermentation in the intestine. C3 has been shown to influence immune cells, especially anti-inflammatory regulatory T cells (TREG). Essential hypertension (HTN) is characterized by a pro-inflammatory T cell response which promotes the damage to important organs such as the heart. Experimental approaches promoting TREG function have been shown to ameliorate hypertensive end-organ damage. We hypothesized that the SCFA C3 attenuates hypertensive cardiac damage.
Methods: To induce hypertension in 12-week-old male NMRI mice, Angiotensin (Ang) II (1,44mg/kg/d) was infused subcutaneously for 14 days using osmotic minipumps. Mice were fed a fiber-depleted diet to suppress intestinal bacterial SCFA production. To specifically examine the effect of C3, mice were either administered sodium propionate or sodium chloride as control in drinking water. The inflammatory response was analyzed by flow cytometry. Cardiac organ damage was assessed using echocardiography, in vivo electrophysiology, and immunofluorescence. Blood pressure was measured by radiotelemetry. To assess the mode of action of C3, TREG were depleted in Ang II-infused C3-treated mice using an anti-CD25 antibody (PC61).
Results: C3 treatment significantly improved survival along with a reduced inflammatory response to Ang II and ameliorated cardiac hypertrophy and fibrosis. Fewer T helper cells, cytotoxic T cells and macrophages infiltrated the hearts of C3-treated mice. C3 reduced the amount of T-helper type 17 (TH17) cells in hearts and spleens. This led to a reduced susceptibility to cardiac ventricular tachyarrhythmias. Improvement of cardiac damage and inflammation by C3 was abrogated in TREG-depleted mice. C3 had a moderate blood pressure-lowering effect confined to the second week of Ang II infusion, which was preserved in TREG-depleted mice.
Conclusion: Our data highlight the importance of fiber-derived gut bacterial metabolites for cardiac health. TREG are central to the cardioprotective effect of C3 in hypertension. Treatment with C3 and/or augmentation of intestinal C3 production may prove of benefit in the treatment of hypertensive heart disease
