Neurobiologische Korrelate der Belohnungs- und Suchtreizverarbeitung im Rahmen der Alkoholabhängigkeit und deren pharmakologische Modifikation mit Baclofen

Abstract

Hintergrund: In der Erforschung alkoholbezogener psychischer Störungen konnte festgestellt werden, dass eine veränderte neurobiologische Verarbeitung des mesokortikolimbischen dopaminergen Systems, des sogenannten Belohnungssystems, vorliegt. In den letzten Jahren rückten vermehrt pharmakologische Behandlungsansätze der Alkoholabhängigkeit in den Fokus, mit überwiegend moderaten Effekten. Einen derzeit diskutierten Therapieansatz stellt die Off-Label Behandlung mit dem GABAB-Rezeptor Agonisten Baclofen zur Abstinenzerhaltung als auch zur Trinkmengenreduktion dar. Methodik: In dieser publikationsbasierten Dissertationsschrift wurden zunächst die pharmakologischen Effekte von individuell titriertem Hochdosis-Baclofen bezüglich der assoziierten Abstinenzraten bei alkoholabhängigen Patient*innen in einer klinischen Studie analysiert (Publikation 1). Diese Patient*innen wurden in Publikation 2 mittels sogenannten pharmako-fMRT-Ansatzes untersucht. Dieser Ansatz umfasst die Kombination aus der Behandlung mit Baclofen und der neurobiologischen Untersuchung mittels funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT) zu zwei Messzeitpunkten; vor und nach zweiwöchiger Behandlung mit Baclofen oder Placebo. Gegenstand von Publikation 2 war demnach die zusätzliche Aussage über die assoziierte neuronale Sucht-Reiz-Verarbeitung dieser Patient*innen mittels Cue-Reactivity Paradigma, welches die Reaktion auf alkoholbezogene Reize abbildet. Im Gegensatz dazu wurde in Publikation 3 die nicht-sucht-relatierte neuronale Belohnungsverarbeitung während der Belohnungsantizipation von Geldgewinnen im MRT bei gesunden Jugendlichen mit dem Slot Machine Paradigma untersucht, einem herkömmlich als „einarmigen Banditen“ bezeichneten Spielautomaten. Ergebnisse: Bei der Behandlung mit individuellem Hochdosis-Baclofen konnten signifikant höhere Abstinenzraten in der Baclofen- als in der Placebo-Gruppe berichtet werden (Publikation 1). Mittels Pharmako-fMRT-Ansatzes konnte eine Reduktion der neuronalen Aktivierung bei der Verarbeitung alkohol-relatierter Reize in der Baclofen- im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet werden (Publikation 2). Gesunde Jugendliche wiesen eine veränderte Belohnungsantizipation auf, wenn sie eine irrtümliche Kontrollüberzeugung, den Spielautomaten beeinflussen zu können („Illusion of Control; IOC“), innehatten (Publikation 3). Diskussion: Die genannten Studienergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag in der Evaluierung der Behandlung mit Baclofen bei alkoholabhängigen Patient*innen und geben zudem Hinweise auf die zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen, im Speziellen auf die Verarbeitung belohnungsanzeigender, alkohol-relatierter Reize. Bei gesunden Jugendlichen führte der Faktor einer irrtümlichen Kontrollüberzeugung („IOC“) zu einer veränderten Belohnungsverarbeitung und könnte eine mögliche Prädisposition für eine spätere Suchtentwicklung (z. B. Spielsucht) darstellen. Zusammenfassend trägt die publikationsbasierte Arbeit zum weiteren Verständnis der Alkoholabhängigkeit bei und gibt wichtige Hinweise auf die neurobiologische Funktionsweise eines vielversprechenden pharmakologischen Behandlungsansatzes mit Baclofen.Background: In the course of alcohol dependence, an altered neurobiological processing in the mesocorticolimbic dopaminergic system – the so-called reward system – has been shown. The current pharmacological treatment options for alcohol-dependent patients showed only modest effects. Newsworthy, baclofen a GABAB-receptor agonist has been investigated to prevent relapse behavior or to support alcohol reduction in alcohol-dependent patients. Methods: In this publication-based dissertation, the pharmacological effects of baclofen on abstinence rates in alcohol-dependent patients have been investigated in a clinical trial (publication 1). These patients were also enrolled with a so-called pharmaco-fMRI approach in publication 2. Pharmaco-fMRI is described as a combination of pharmacological treatment with baclofen or placebo and the neurobiological investigation using functional magnetic resonance imaging (fMRI) at baseline and after two weeks of individual titrated high-dose intake. During fMRI, a cue-reactivity paradigm comprising the presentation of alcohol- and non-alcohol-related stimuli, has been conducted twice. In publication 3, the processing of non-drug-related stimuli has been investigated via a slot machine paradigm with a focus on the anticipation phase of monetary gains. Results: Pharmacological treatment with individual high-dose baclofen revealed superiority over placebo in terms of abstinence rates (publication 1). Using pharmaco-fMRI, a reduced activation was observed during an alcohol-associated cue-reactivity paradigm in the baclofen compared to placebo group (study 2). FMRI investigation during non-drug-related gain anticipation revealed higher fronto-striatal activation in adolescents who misconceived an “illusion of control” (IOC group) compared to the noIOC group (adolescents who had no illusion of control). Discussion: The results significantly contribute to the evaluation of the treatment with individual high-dose baclofen in alcohol-dependent patients sustaining abstinence behavior. Furthermore, the associated neurobiological findings might indicate a rehabilitation effect. Illusion of control during neural gain anticipation might further predispose adolescents to a development of addiction-related problems like gambling disorders. In summary, the present publication-based dissertation contributes to the understanding of alcohol dependence and provides important new insights into the neurobiological mode of action during a new promising pharmacological treatment with baclofen