Einleitung: Wachstumfaktor-assoziierte Proliferation von Zellen kann nach
Stentimplantation eine Intimaverdickung im Lumen des Stents verursachen. Der
perkutane Ersatz von Herzklappen mittels Transkathetertechnik ist eine neu
entwickelte alternative Methode zur chirurgischen Implantation von
prothetischen Herzklappen mit vielversprechenden Aussichten. Erste
Langzeitdaten lassen vermuten, dass die Proliferation von Neointima einen
negativen Einfluss auf die Funktion von klappentragenden Stents zeigt. Viele
Studien demonstrieren den erfolgreichen Einsatz von immunsupprimierenden
Medikamenten zur Senkung der neointimalen Proliferation in endovaskulären
Stents. Die Zielsetzung dieser Studie war die Überprüfung der Frage, ob orales
Everolimus inhibierend auf die neointimale Gewebsproliferation wirkt, welche
mit der Implantation eines klappentragenden Stents in Pulmonalposition
verbunden ist. Material und Methoden: In 12 Schweine wurden prothetische
Herzklappen mittels einer transkutanen Kathetertechnik implantiert. Die
trikuspide Herzklappen wurden aus einem Polymer gefertigt, mit Titan
beschichtet und in einen selbstexpandierenden Nitinolstent eingenäht. Der
Herzklappenstent wurde in-vitro auf seine hämodynamischen Eigenschaften in
einem Flussphantom getestet. Anschließend wurde der HKS mittels transkutaner
Kathetertechnik in die Pulmonalposition der Tiere implantiert und unmittelbar
nach Implantation die Klappenfunktion angiographisch überprüft, sowie eine
invasive Messung des Druckgradienten über der prothetischen Klappe
durchgeführt. Das Implantat verblieb für 3 Monate in situ. Bei 6 Tieren wurde
eine orale Behandlung mit täglich 2 mg Everolimus durchgeführt. Die
verbleibenden 6 Tiere erhielten kein Everolimus und bildeten die
Kontrollgruppe. Bei beiden Gruppen wurde eine antikoagulative Behandlung mit
Aspirin und Clopidogrel per os durchgeführt. Nach 3 Monaten wurde erneut die
Klappenfunktion der Implantate invasiv hämodynamisch evaluiert. Zusätzlich
wurden mittels MRT Blutflussmessungen durch die protethischen Herzklappen
durchgeführt. Postmortem wurden die Herzklappenstents explantiert und
makroskopisch, histologisch und elektronenmikroskopisch untersucht.
Ergebnisse: Die in vitro Testung der prothetischen Herzklappe demonstrierte
gute hämodynamische Eigenschaften. Die Implantation des HKS war bei allen 12
Tieren erfolgreich. Initiale hämodynamische Messungen im Herzkatheterlabor
nach Implantation zeigten eine gute Klappenfunktion des Implantats. Die
Behandlung mit Everolimus zeigte keine unerwünschten Nebenwirkungen. Gemessene
Everolimus-Talspiegel im Vollblut der Tiere waren 4,2±2,4 ng/ml. Die
Folgeuntersuchung im Herzkatheterlabor nach 3 Monaten zeigte eine gut
erhaltene Klappenfunktion in der Everolimusgruppe und eine nur wenig
schlechtere Klappenfunktion in der Kontrollgruppe. Stenosen konnten bei der
invasiven Evaluation der Klappenfunktion in keiner Gruppe beobachtet werden.
Magnetresonanztomographische Messungen zeigten ebenfalls eine intakte
Klappenfunktion der Everolimusgruppe mit einer Regurgitationsfraktion von
4,3±3,1%, aber demonstrierten eine gestörte Funktion in der Kontrollgruppe mit
einer Regurgitationsfraktion von 7,3±4,2% (p<0.01). Postmortem zeigten die
explantierten Stents der Everolimusgruppe in der makroskopischen und
histologischen Untersuchung nur einen dünnen Überzug der Stentmaschen mit
Gewebe. Die Klappensegel waren frei von funktionsstörenden Ansammlungen von
Proliferationsgewebe und die elektronenmikroskopische Untersuchung zeigte
lediglich einen dünnen und kontinuierlichen Überzug mit Zellen. Im Gegensatz
dazu wurde in der Kontrollgruppe erhebliche Neuformation und Verdickung von
Gefäßintima festgestellt. Die Gewebsneubildung war am deutlichsten an der
Basis der prothetischen Klappe, dehnte sich auf die Klappensegel aus und
verursachte eine Verdickung und Verkürzung der Segel. Schlußfolgerung: Die
nach Stentimplantation auftretende Proliferation von Neointima hat in der
vorliegenden Studie einen negativen Einfluss auf die Klappenfunktion von
perkutan implantierten Herzklappenstents. Zudem wurde gezeigt, dass die orale
Gabe von Everolimus effektiv die Neubildung von Gewebe in klappentragenden
Stents in der Pulmonalposition von Schweinen inhibiert.BACKGROUND AND AIM OF THE STUDY: Growth factor-dependent cell proliferation
can cause in-stent neointimal hyperplasia. The study aim was to evaluate
whether oral everolimus inhibits the intimal proliferation associated with the
implantation of prosthetic pulmonary valved stents. METHODS: Prosthetic
pulmonary valves were implanted in 12 pigs (mean bodyweight 25 kg) using a
transcatheter technique. Tricuspid valves were prepared from a titanium-coated
polymer and sewn into a self-expanding nitinol stent (diameter 20 mm). Valved
stents were implanted in the pulmonary position, where they remained for three
months. In six animals, treatment with 2 mg everolimus (Certican; Novartis)
per day was started three days before implantation and continued throughout
the course of the experiment. The other six pigs acted as controls. Adjuvant
anticoagulation treatment consisted of acetylsalicylic acid and oral
clopidogrel. After three months, hemodynamic valve function was investigated
at catheterization and with MRI. At postmortem investigation the valved stents
were explanted and subjected to macroscopic, histological and electron
microscopic examination. RESULTS: There were no adverse side effects due to
everolimus treatment. The overall mean everolimus plasma level during the
study was 4.2 +/- 2.4 ng/ml. MRI revealed intact valve function with a
regurgitation fraction of 7.3 +/- 4.2% in controls and 4.3 +/- 3.1% in the
everolimus group (p <0.01). On macroscopic inspection and histological
examination, the everolimus group showed only a thin tissue coverage of the
stent struts. The valve cusps were free from intimal thickening, and electron
microscopy showed a thin continuous cellular coating. In contrast, substantial
neointimal formation was noted in controls. Tissue neogenesis was pronounced
at the base of the valve, extended to the valve cusps, and caused valve
thickening and foreshortening. CONCLUSION: The oral administration of
everolimus effectively inhibits tissue neogenesis in pulmonary valved stents
in pigs
