Die Ausbildung eines hierarchischen Gefäßnetzwerks ist Folge eines komplexen
Wechselspiels zwischen genetischen Faktoren und epigenetischen Faktoren wie
Oxygenierung und Hämodynamik. Die Differenzierung von Gefäßen in Arterien und
Venen wurde anfänglich ausschließlich für ein Resultat hämodynamischer Kräfte
gehalten. Diese Theorie wurde in Frage gestellt, da endotheliale
Vorläuferzellen schon vor ihrer Zusammenlagerung zu primären Gefäßnetzwerken
und dem Beginn der Blutströmung arteriell und venös spezifische Gene
exprimieren. Die Identifikation dieser Gene und die Aufklärung ihrer
gefäßspezifischen Funktion sind für ein tieferes Verständnis der
Gefäßentwicklung von essentieller Bedeutung. Die vorliegende Arbeit
untersuchte die Fragen, ob 1) das Expressionsmuster der vaskulär exprimierten
Connexine 37, 40 und 43 in der Embryonalentwicklung spezifisch für Gefäße des
arteriellen oder venösen Gefäßbaums ist, 2) die Expression von Cx40 durch
epigenetische Faktoren (Sauerstoff, Blutströmung) reguliert wird, 3)
hämodynamische Parameter existieren, die für embryonale Arterien und Venen in
vivo charakteristisch sind und so zu einer selektiven Expression von Genen
führen könnten und 4) Connexine in embryonalen Gefäßnetzwerken eine
spezifische Funktion ausüben. Fazit: Cx40 ist ein guter Marker für Arterien.
Es ist anzunehmen, dass die Expression von Cx40 in Blutgefäßen nicht durch
Sauerstoff, wohl aber durch hämodynamische Parameter reguliert wird. Die
charakteristischen Unterschiede zwischen Arterien und Venen der
Dottersackzirkulation sind 1) die Pulsatilität der Blutströmung (ausgedrückt
durch relative Amplitude und relative Maximalbeschleunigung) und 2) die
Geschwindigkeit (und die daraus resultierende Scherrate). Die höchste
Trennschärfe dieser Parameter hat die relative Maximalbeschleunigung.
Kombination der relativen Maximalbeschleunigung und der mittleren Pseudo-
Scherrate in Form eines Quotienten, des Pulse Slope Index (PSI), optimiert die
Separation von arteriellen und venösen hämodynamischen Eigenschaften. Die
beobachteten Unterschiede könnten der arteriell-spezifischen Expression von
Cx40 zugrunde liegen. Da Effekte einer Connexin-Hemmung zuerst in Arterien
stattfinden, scheinen Connexine eine spezifische Rolle in diesen Gefäßen
auszuüben. Auch eine gestörte retinale Gefäßnetzwerkstruktur Cx40-defizienter
Mäuse weist auf eine zentrale Bedeutung von Cx40 für die Entwicklung von
Gefäßnetzwerken hin.The formation of hierarchical vascular networks results from the complex
interplay between genetic factors and epigenetic factors such as oxygen and
hemodynamics. The differentiation of blood vessels into arteries and veins was
initially thought to be exclusively mediated by hemodynamic forces. This
theory has been questioned, because endothelial progenitor cells express
arterial and venous specific (marker-) genes even before their assembly in
primary networks and the start of blood flow. The identification of marker-
genes and the evaluation of their specific function in the vasculature are of
essential importance for a deeper understanding of vascular development. The
present study examined whether 1) the expression-patterns of the connexins
known to be expressed in the vasculature: Cx37, Cx40 and Cx43 are specific for
arteries or veins during embryonic development, 2) the expression of Cx40 is
regulated by epigenetic factors such as oxygen and blood flow, 3) hemodynamic
parameters that are characteristic for embryonic arteries and veins exist in
vivo 4) the function of connexins is essential for the embryonic vasculature.
Conclusions: Cx40 is a good marker for developing arteries and its expression
is likely not to be regulated by oxygen, but by hemodynamics. Characteristic
differences of blood flow in developing arteries and veins of the yolk sac are
1) the pulsatility (determined by relative amplitude and relative maximum
acceleration) and 2) the velocity (accompanied by the resulting shear rate).
The relative maximum acceleration is the most selective of these parameters.
Combination of the maximum acceleration and the mean relative pseudo-shear
rate in the form of a quotient, the Pulse Slope Index (PSI), optimizes the
separation of arterial and venous hemodynamic properties. The observed
differences may explain the artery-specific expression pattern of Cx40. Since
the effects of inhibiting connexins were first observed in arteries, connexins
appear to exert an essential role specifically in these vessels. Moreover, the
aberrance of the retinal vasculature in postnatal Cx40-deficient mice
indicates a key role of Cx40 in the development of vascular networks