Die Haut ist das größte und eines der lebenswichtigen Organe des Menschen.
Ohne die Schutz- und Barrierefunktionen der Haut könnte ein Organismus nicht
überleben. Dennoch ist es möglich, dass topisch applizierte Substanzen und
Wirkstoffe die Hautbarriere überwinden können. Die Optimierung des topischen
Applikationsweges ist Gegenstand intensiver aktueller Forschung. Prinzipiell
sind drei Penetrationswege (interzellulär, follikulär und transzellulär) in
und durch die Haut bekannt, wobei der follikuläre Weg immer mehr an Bedeutung
gewinnt und auch Thema der vorliegenden Arbeit ist. Die konkrete Zielstellung
der Arbeit war neben der Entwicklung von in vivo und ex vivo Methoden zur
Untersuchung des follikulären Penetrationsprozesses auch die Identifizierung
von geeigneten ex vivo Hautmodellen sowie die Aufklärung des Mechanismus der
follikulären Penetration und die Entwicklung von neuen Ansätzen zum
follikulären Wirkstofftransport. Im Rahmen der Arbeit konnten zwei Methoden
zur Untersuchung der follikulären und transfollikulären Penetration etabliert
werden. Mit Hilfe der Methode des selektiven Follikelverschlusses ist es nun
möglich, den follikulären Anteil am Penetrationsprozess zu quantifizieren. Das
ebenfalls etablierte Verfahren des differentiellen Strippings dagegen
ermöglicht die selektive Quantifizierung des follikulären und interzellulären
Reservoirs. In weiteren Arbeiten konnte das Schweineohrhautmodell klar als
geeignetes ex vivo Hautmodell für Untersuchungen zur follikulären Penetration
identifiziert werden, während die Anwendung von ex vivo Humanhaut als
ungeeignet für entsprechende Untersuchungen eingestuft werden musste.
Weiterführende Studien konnten zur Aufklärung des Mechanismus der follikulären
Penetration beitragen. Es konnte klar belegt werden, dass Nanocarrier
besonders effektiv in den Haarfollikel hinein penetrieren können und dass hier
eine eindeutige Größenabhängigkeit besteht. Nanocarrier der Größe um 600 nm
zeigten dabei die tiefste follikuläre Penetration. Anschließende
Untersuchungen haben ergeben, dass diese Größenabhängigkeit im Zusammenhang
mit der Struktur des Haares steht, und dass hier ein sogenannter
Ratscheneffekt zwischen der Schuppenstruktur der Haares und der Nanocarrier
die tiefe Penetration bewirkt. Auf Grundlage der Ergebnisse, dass partikuläre
Substanzen besonders tief und effektiv in den Haarfollikel hinein penetrieren
können, aufgrund ihrer Größe jedoch nicht transfollikulär in das den
Haarfollikel umgebende Gewebe translozieren können, wurden neue Ansätze
entwickelt, um die positiven Eigenschaften von Nanocarriersystemen trotzdem
für den Wirkstofftransport nutzen zu können. Die grundsätzliche Idee besteht
darin, die Nanocarrier nur für den Transport in den Haarfollikel zu nutzen, wo
es dann ausgelöst durch ein Triggersignal zu einer Wirkstofffreisetzung aus
den Nanocarriern kommt. Dieser kann dann unabhängig transfollikulär
diffundieren. Als entsprechende Triggersignale wurden eine enzymatische
Freisetzung und eine Infrarot-A-getriggerte Freisetzung erfolgreich getestet.
Damit konnten in der vorliegenden Arbeit einige wichtige Aspekte der
follikulären und transfollikulären Penetration näher herausgearbeitet werden
und erste Untersuchungen zur getriggerten Freisetzung von Wirkstoffen im
Haarfollikel erfolgreich realisiert werden. Dies ist ein vielversprechender
Ansatz, der in den nächsten Jahren weiter verfolgt werden wird.The skin is the biggest and one of the vital organs of the human body. Without
the protective and barrier functions of the skin, the body could not survive.
However, it is possible for topically applied drugs to overcome the cutaneous
barrier. Currently, the optimization of the topical application pathway is a
subject of intense research. The intercellular, follicular and transcellular
routes are the three known penetration pathways into and through the skin,
with the follicular route becoming more and more important. This follicular
pathway is addressed in this habilitation thesis. The specific objective of
this thesis was not only the development of in vivo and ex vivo methods suited
to investigate the follicular penetration process but also the identification
of suitable ex vivo skin models, the revelation of the follicular penetration
mechanism and the development of new approaches towards the follicular drug
transport. As a result of the habilitation studies, two methods for
investigating the follicular and transfollicular penetration could be
established. One of these methods, the selective follicle occlusion, now
permits to quantify the follicular proportion in the penetration process. The
differential stripping procedure, in turn, permits the follicular and
intercellular reservoirs to be selectively quantified. In further experiments,
the porcine ear skin model could be definitely identified as a well-suited ex
vivo skin model for follicular penetration studies, whereas ex vivo human skin
proved to be unsuitable for such investigations. Further studies contributed
to reveal the follicular penetration mechanism. It could be clearly
demonstrated that nanocarriers can penetrate very efficiently into the hair
follicle and that this penetration efficiency definitely depends on the
carrier size. Nanocarriers of about 600 nm in size penetrated deepest into the
hair follicle. Subsequent experiments showed that this size dependency is due
to the hair structure; a so-called ratchet effect between the cuticula
structure of the hair and the nanocarrier causing the deep penetration. Based
on the findings that particulate substances can penetrate very deeply and
efficiently into the hair follicle, whereas their size keeps them from
translocating into the tissue surrounding the hair follicle, new approaches
were developed in order to utilise the positive properties of nanocarrier
systems nevertheless for drug delivery. The basic idea is to use the
nanocarriers exclusively for the transport into the hair follicle. Once there,
the carrier releases its drug load via a trigger signal. The drug so released
can then transfollicularly diffuse without assistance. An enzymatic release
and an infrared A-triggered release were successfully tested as trigger
signals. Thus, the present thesis could reveal some important aspects of
follicular and transfollicular penetration. Moreover, initial experiments with
the triggered release of drugs into the hair follicles could be completed
successfully. This is a very promising approach which will be followed up in
the years to come
