The overall prevalence of aortic aneurysms has strongly increased in the last
30 years due to an ageing population. Present treatment options such as
endovascular stents or open surgery procedures are not appropriate for all
patients. The risk of death from aneurysm rupture remains a significant
clinical problem. Better understanding of aortic aneurysms is important for
development of new pharmacological treatments. In this dissertation, different
aspects of AAA were investigated in the context of reninangiotensin- and
kallikrein-kinin-systems. In the first study we have found that most RAS
components were significantly stronger expressed in human AAA when compared to
atherosclerotic lesions (paper 1). Some components which take part in Ang II
generation, namely chymase, cathepsin G and cathepsin D, additionally possess
features such as chemotaxis or proteolysis which may accessorily contribute to
AAA formation. Therefore, in humans increasing of RAS activation may be
involved in the transition from atherosclerosis to AAA. The next study (paper
2) was designed to elucidate protective mechanisms of AT1 receptor blockade by
AAA formation. We studied telmisartan, the AT1 receptor antagonist with long
duration of action and high lipid solubility. Telmisartan prevented aneurysm
expansion in an experimental model of AAA independently of blood pressure
reduction. Several mechanisms of telmisaratan underlie vascular protection:
inhibition of proteolysis, reduced production of proinflammatory cytokines and
prevention of apoptotis in the aorta. The AT2 receptors which are known to
afford tissue protective actions may be exposed to enhanced Ang II levels
after AT1 blockade. The effects of the AT2 receptor stimulation were
investigated using a specific AT2 receptor agonist compound 21 (paper 3). In
the model of myocardial infarction, compound 21 reduced infarct size and
improved heart function. These protective effects were associated with the
anti-inflammation and anti-apoptosis. The implication of kallikrein-kinin
system in aneurysm formation was discovered in a genetic animal model (paper
4). In this study we reported that Brown Norway Katholiek rats, which feature
a deficiency of plasma kininogens, develop severe abdominal aortic aneurysm. A
genetically determined kininogen deficiency promoted the formation of AAA but
not atherosclerosis and was associated with enhanced elastolysis, FasL- and
caspase-3-mediated apoptosis, changes in plasma cytokines and the induction of
the MMPs associated proteolytic cascade. Next in vitro study has revealed a
molecular basis for these effects (paper 5). HKa affected the regulation of
MMP-9 and MMP-2 and their tissue inhibitors TIMPs in VSMCs as demonstrated by
a negative regulation of cytokine-induced MMP expression and activity. This
study suggested that HKa might contribute to prevent the extracellular matrix
from excessive degradation in the context of physiological and
pathophysiological vascular remodeling. Thus, pharmacological interference
with various components of renin-angiotensin- and kallikrein-kinin-systems is
a promising approach for the treatment of AAA.Das Aneurysma der Aorta abdominalis (AAA) ist eine weltverbreitete vaskuläre
Erkrankung mit hoher Sterblichkeitsrate. Die steigende Inzidenz des AAA in den
letzten Jahrzehnten ist durch die Alterung der Bevölkerung bedingt. Die oft
einzige Möglichkeit stellen operative oder endovaskuläre Therapien dar. Vor
dem Hintergrund der Rupturgefahr von AAA sind neue therapeutische Strategien
wünschenswert. Die genaue Bestimmung von spezifischen Genen und
Pathomechanismen, die für die Aneurysma-Entstehung bedeutsam sind, könnte
Angriffsmöglichkeiten für eine pharmakologische Therapie dieser Erkrankung
identifizieren. In dieser Habilitationsschrift wurden verschiedene Aspekte der
AAA im Kontext des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) und des Kallikrein-Kinin-
Systems (KKS) untersucht. Die Bedeutung des RAS für den Übergang aus der
Atherosklerose in die Aneurysmenformation wurde durch eine Untersuchung des
humanen Gewebes demonstriert (paper 1). In dieser Studie konnten wir eine
Aktivierung/verstärkte Expression von RAS Komponenten (AT1 Rezeptor, Chymase,
Cathepsin G und Cathepsin D) in AAA feststellen. Die therapeutischen Effekte
der AT1 Rezeptor Blockade bei der AAA Formation wurden am Rattenmodel
untersucht (paper 2). Der AT1 Rezeptor Antagonist Telmisartan zeigte eine
inhibierende Wirkung auf die Entstehung der Elastase-induzierten AAA, die
unabhängig von dem blutdrucksenkenden Effekt dieses Wirkstoffs auftrat. Diesem
protektiven Effekt liegen anti-inflammatorische, anti-apoptotische und anti-
proteolytische Mechanismen zugrunde. Da der AT2 Rezeptor eine wichtige Rolle
bei der Gewebeadaptation und Regeneration spielt, haben wir die Effekte einer
direkten AT2 Rezeptor Stimulation mit einem selektiven Agonisten des AT2
Rezeptors Compound 21 im Tiermodell untersucht (paper 3). Compound 21 zeigte
einen positiven therapeutischen Effekt auf die Narbenbildung und die
Herzfunktion. Dieser therapeutischen Wirkung liegt die Aktivierung von anti-
inflammatorischen und anti-apoptotischen Prozessen zugrunde. Die Rolle des
Kallikrein-Kinin Systems bei der Aneurysmaformation wurde in einem genetischen
Tiermodell demonstriert (paper 4). In dieser Studie konnte eine ausgeprägte
Prädisposition von Kininogen-defizienten Ratten für abdominale
Aortenaneurysmen aufgezeigt werden, deren Entstehung durch eine Degradation
von Elastinfasern, eine FasL- und Caspase-3-vermittelte Apoptoserate,
gesteigerte Zytokinproduktion sowie eine erhöhte Expression von MMPs
gekennzeichnet war. Hieraus ergaben sich erstmals Hinweise auf eine
Beteiligung von Kininogen an der MMP-Regulation. Weiteren Untersuchungen in
primären glatten Gefäßmuskelzellen zeigten auf, dass das gespaltene
hochmolekulare Kininogen (HKa) die Zytokin-induzierte Sekretion von sowohl
MMP-2 als auch MMP-9 konzentrationsabhängig reduzierte (paper 5). Auf der
Grundlage dieser Ergebnisse spielen Renin-Angiotensin- und Kallikrein-Kinin-
Systeme eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von vaskulärem Stress und der
dadurch bedingten Aneurysmenformation. Pharmakologische Beeinflussung dieser
Systeme bildet einen vielversprechenden Ansatz zur Erweiterung der
Behandlungsmöglichkeiten der AAA
