Die kardiale Funktion ist abhängig von der stabilen Energieversorgung der
Kardiomyozyten. Herzerkrankungen gehen häufig einher mit einem gestörten,
zellulären Energiestoffwechsel, der mit oxidativem Stress, mitochondrialer
Schädigung und Apoptose assoziiert ist, die zur kontraktilen Dysfunktion
beitragen. Einschränkungen des Energiestoffwechsels wurden auch in Patienten
mit chronischer Myokarditis und dilatativer Kardiomyopathie beschrieben,
jedoch fehlen noch Erkenntnisse über deren Ursache und Wirkung. Insbesondere
ist von Interesse, ob es hier früh auftretende Unterschiede zwischen
abklingenden und persistierenden Infektionen gibt, die eine Prognose des
weiteren Verlaufs ermöglichen könnten. In der vorliegenden Arbeit wurden der
mitochondriale Energiestoffwechsel und die Apoptose im Mausmodell der
Coxsackievirus B3 (CVB3)-induzierten Myokarditis analysiert und zwei Stämme
mit unterschiedlicher genetischer Disposition für den akuten (C57BL/6) und den
chronischen (A.SW) Verlauf vergleichend untersucht. Am Tag 8 nach der
Infektion lag in C57BL/6-Mäusen eine asynchrone Regulation der Atmungskette
vor, die von einer erhöhten oxidativen Schädigung und Apoptose begleitet
wurde. Die zellulären Bedingungen in C57BL/6-Mäusen waren assoziiert mit einer
geringeren, kardialen Viruslast im Vergleich zu A.SW-Mäusen, in denen die
Aktivität nahezu aller Atmungskettenkomplexe einheitlich herunterreguliert
wurde; die oxidative Schädigung und apoptotische Eliminierung der infizierten
Zellen blieb aus. Diese Prozesse wurden mit der CVB3-induzierten
immunologischen Reaktion verknüpft, die durch die stammspezifische Cytokin-
Expression charakterisiert wurde. Da die Regulation der mitochondrialen
Komponenten ein frühes Ereignis in der Myokarditis und die Ausprägung vom
genetischen Hintergund abhängig ist, könnte sie die Prognose unterstützen und
möglicherweise Ziel medizinischer Intervention sein. Unterschiede in der
Regulation des Adeninnukleotid-Translokators (ANT1), eine mitochondriale
Komponente sowohl des Energiestoffwechsels als auch der Apoptose, zwischen
C57BL6- und A.SW-Mäusen gaben dazu Anlass, die Wirkung einer gezielten,
herzspezifischen ANT1-Überexpression im CVB3-Myokarditismodell zu untersuchen.
Hier ging die hohe ANT1-Expression mit einer höheren kardialen Viruslast in
infizierten, transgenen Herzen gegenüber Wildtyp-Herzen einher. In vitro
Analysen bestätigten den die Virusreplikation fördernden Effekt der
ANT1-Überexpression, so dass eine hohe ANT1-Expression einen negativen Effekt
auf den Verlauf der Virusmyokarditis hat. Unter Verwendung eines weiteren
Mausmodells der Streptozotocin (STZ)-induzierten, diabetischen Kardiomyopathie
konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die Wirkung der kardialen
ANT1-Überexpression vom zugrunde liegenden Krankheitsbild und den
pathophysiologischen Mechanismen, insbesondere der Apoptose, abhängig ist.Cardiac function is highly dependent on the stable supply of cardiomyocytes
with cellular energy. Heart disease is often accompanied by an impaired
cellular energy metabolism, associated with oxidative stress, mitochondrial
damage, and apoptosis, promoting contractile dysfunction. Impairment of
cardiac energy metabolism has also been described in patients with chronic
myocarditis and dilative cardiomyopathy, however, there are few findings on
its cause and effects. It is of particular interest if there are early
occurring differences between healing and persistent infection that might
allow for a prognosis on the course of disease. In the present study the
mitochondrial energy metabolism and apoptosis were analysed in a murine model
of Coxsackievirus B3 (CVB3)-induced myocarditis and two strains with different
genetic disposition for the acute (C57BL/6) and the chronic (A.SW) disease
were compared. At day 8 post infection C57BL/6 mice were characterised by an
asynchronous regulation of the respiratory chain that was accompanied by an
increase in oxidative damage and apoptosis. The cellular conditions in C57BL/6
mice were associated with a lower cardiac virus load compared to A.SW mice,
which uniformly down-regulated the activity of almost all respiratory chain
complexes; oxidative damage and apoptosis were not detected in these mice.
These modulations were linked to the CVB3-induced immune reaction, which was
characterised by the strain-specific expression of cytokines. Since the
regulation of mitochondrial components is an early event in myocarditis and
depends on the genetic background of the host, it may facilitate prognosis and
may be target of medical intervention. Differences in the regulation of the
adenine nucleotide translocase (ANT1), a mitochondrial component involved in
both energy metabolism and apoptosis, between C57BL/6 and A.SW mice caused us
to analyse the impact of specific, cardiac over-expression of ANT1 in the CVB3
myocarditis model. In this model, high ANT1 expression was accompanied by an
increased cardiac virus load in infected, transgenic hearts compared to wild-
type hearts. In vitro analyses confirmed the promoting effect of ANT1 over-
expression on virus replication, revealing that high ANT1 expression
negatively influences the course of viral myocarditis. However, utilising
another disease model, that of streptozotocin (STZ)-induced diabetic
cardiomyopathy, it could be demonstrated that the effect of cardiac ANT1 over-
expression is related to the disease and the underlying, pathophysiological
mechanisms, in particular apoptosis
