Einer der beeindruckensten Vorgänge hinsichtlich immunologischer
Regulationsmechanismen ist die maternale Immuntoleranz gegenüber dem fetalen
Semi-Allograft während der Schwangerschaft, auch tituliert als die
„Schwangerschafts-Pause des Immunsystems“. Das Tolerieren des Fötus durch das
mütterliche Immunsystem ergibt sich aus einem komplexen Zusammenspiel von
Steroidhormonen, Zytokinen und weiteren Faktoren, die die Funktion der
Immunzellen an der fetalen-maternalen Grenzzone regulieren. Beispielsweise
werden niedrige Progesteron- und Th2- Zytokinspiegel und hohe
Th1-Zytokinspiegel mit einer erhöhten Fehlgeburtenrate in Verbindung gebracht.
Dieses Hormon- und Zytokinprofil kann durch psychosozialen Stress getriggert
werden. Interessanterweise können die abortogenen Effekte, induziert durch
Stress, mit Hilfe von Dydrogesteron aufgehoben werden. Es handelt sich hierbei
um ein Progesteron-Derivat mit hoher Selektivität für den Progesteron-
Rezeptor, das die Abnahme abortogen wirkender Zytokine wie TNF-α, IL-12 und
IFN-γ bewirkt. Die Abstossung des Fötus wird unter anderem vom Zusammenspiel
zwischen ICAM-1, das von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert wird, und
seinem Liganden LFA-1 vermittelt: Die ICAM-1/ LFA-1-Interaktion führt zu einer
interzellulärer Adhäsion, welche eine Rekrutierung von pro-inflammatorischer
Zellen zur Implantationsstelle bewirkt sowie die Reifung von DZ in der Dezidua
fördert. Schließlich wird durch die Reifung von DZ eine weitere Polarisierung
des lokalen Zytokinprofils hin zum inflammatorischen Th1-Profil hervorgerufen.
Die Blockade dieses Mechanismus resultiert in der Wiederherstellung von
Immunakzeptanz in gestörten Schwangerschaften. Gezeigt werden konnte, dass
Progesteron in Synergie mit Gal-1, einem immunmodulatorischen, Glykan-
bindenden Protein, agiert: Bei reduzierter Gal- 1-Expression während der
gestörten Schwangerschaft kann die Behandlung mit rekombinantem Gal-1 den
Schwangerschaftsverlust verhindern. Die Immunakzeptanz wird über multiple
Mechanismen wiederhergestellt, u. a. durch die Induktion toleranzbildender DZ,
die wiederum in vivo die Expansion von IL- 10 produzierender regulatorischer
T-Zellen vermitteln. An Schleimhautoberflächen wird die Immunantwort durch
Antigenpräsentierende Zellen determiniert, hier findet der Erstkontakt mit dem
fremden Antigen statt. In der Dezidua stellen die DC während der
Schwangerschaft die entscheidende regulierende Population dar. Sie haben die
Fähigkeit, mit anderen Komponenten des uterinen Signalnetzwerkes, z. B. den
natürlichen Killerzellen, zu interagieren und die Immunantwort im Sinne einer
stimulatorischen oder toleranzbildenden Art und Weise zu modulieren. Studien
haben gezeigt, dass die DZ-NK-Interaktion in ein toleranzbildendes Spektrum
resultieren kann. Dieses Spektrum ist charakterisiert durch herabregulierte
Aktivierungsmarker auf uterinen NK-Zellen und DZ mit gleichzeitiger Dominanz
Schwangerschafts-protektiver Th2-Zytokine. Die Interaktion von NK und DZ
beeinflusst auch die uterine Zellproliferation. Dieser Prozess wird stark
moduliert durch Signale die vom Trophoblasten ausgesendet werden. Die wichtige
Rolle von DZ während der frühen Schwangerschaft wurde zudem in in vivo Studien
untersucht, die zeigten, dass die transiente Depletion von CD11c positiven
Zellen (z. B. durch die Gabe von Diphtherie-Toxin) den Implantationsprozess in
Mäusen stört und in einer reduzierten Zucht-Fähigkeit resultiert. Die Reifung
von uterinen NK-Zellen wird an DZ-depletierten Implantationsstellen
unterbunden. Das spiegelte sich in einer reduzierten Perforin-Expression sowie
einer verminderten Anzahl von PAS positiven Zellen wieder. Die Depletion von
DZ in der Implantationsphase verursachte Anomalien in der Entwicklung der
Plazenta (Hypozellularität von Spongiotrophoblast-Zellen und Labyrinth-Zellen,
reduzierte Anzahl von Trophoblast-Riesenzellen). Zudem werden zwei
charakteristische Marker der Trophoblast-Differenzierung (plazentare
Laktogen-1 sowie Proliferin) herabreguliert. Zusammenfassend spielen die
Funktionen der DZ und ihre Interaktionen mit dem dezidualen Mikromilieu eine
wichtige Rolle um das Gelingen einer Schwangerschaft zu unterstützen.Successful mammalian pregnacy relies on the development of maternal immune
tolerance towards the fetal semiallograft, which has been referred to as
immunity's pregnant pause. Fetal tolerance results from a complex interplay
involving steroid hormones, cytokines and other soluble factors that modulate
leukocyte functions at the maternal fetal interface. For instance, low levels
of progesterone and predominance of Th1 type cytokines have often been
associated with increased abortion rates, which can also be boosted by
psychoemotional stress. In mice, the abortogenic effects of stress can be
counteracted by treatment with dydrogesterone (a progesterone derivative
highly selective for the progesterone receptor), decreasing the frequency of
abortogenic cytokines such as TNF-α, IL-12 and IFN-γ. Experiments in vivo have
also shown that stress-triggered fetal rejection can be prevented by
interfering with the molecular cross talk between ICAM-1, expressed on antigen
presenting cells and its ligand, LFA-1, restoring immune acceptance mechanisms
in challenged pregnancies. Intercellular adhesion events involving the
ICAM-1/LFA-1 pathway mediate the recruitment of proinflammatory cells to the
implantation site, promote dendritic cell (DC) maturation in the decidua, and
subsequently induce additional local Th1 polarization via mature DCs. More
recently, progesterone has been shown to act in synergy with Galectin (Gal)-1
(an immunoregulatory glycan-binding protein) to promote fetal tolerance.
Consistently with a marked decrease in Gal-1 expression during failing
pregnancies, treatment with recombinant Gal-1 restored fetal immune acceptance
through multiple mechanisms, including the induction of tolerogenic DC, which
in turn promoted the expansion of interleukin-10 (IL-10)-secreting regulatory
T cells in vivo. Antigen presenting cells, mediating the first encounter with
non-self antigens, are likely to be the core of immunoregulatory mechanisms
acting on mucosal surfaces. Particularly in the decidua, DC have emerged as an
important regulatory population given their ability to interact with other
cellular components of the uterine milieu (i.e., natural killer cells) and
modulate the nature of immune responses in stimulatory or tolerogenic fashion.
Studies in vitro have shown that such DC-NK cell cross talk can result in the
promotion of a tolerogenic microenvironment characterized by downregulation of
the expression of activation markers on uterine NK cells and DC and dominance
of pregnancy-protective Th2 cytokines. NK and DC interactions were also shown
to influence uterine cell proliferation, providing the first clues into a role
played by these cells during the process of endometrial decidualization. The
important role played by DC during early pregnancy was further highlighted by
studies in vivo showing that transient depletion of CD11c+ cells (i.e.,
through administration of diphtheria toxin) impairs the implantation process
in mice, resulting in a reduced breeding efficiency. The analysis of DC-
depleted implantation sites further revealed impairments in the maturation of
uterine NK cell precursors, as demonstrated by decreased perforin expression
and reduced numbers of periodic-acid-Schiff (PAS)-positive cells. Depletion of
DC during the implantation process resulted in substantial anomalies in
decidual and placental development, including defective vascular development
as well as hypocellularity of the spongiotrophoblast and labyrinthine layers
and impaired differentiation of trophoblast giant cells. In view of these
findings, DC functions and their interactions within the decidualizing
microenvironment are of critical importance to support a successful pregnancy
outcome
