GesamtdissertationInfektionen sind Haupttodesursache bei Patienten mit akuten Hirnläsionen,
sowohl bei ischämischen, hämorrhagischen, traumatisch oder infektiös bedingten
Hirnschädigungen. Die Pneumonie ist eine der Hauptkomplikationen nach
Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma. In den meisten Fällen finden sich
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae als
verursachende Keime dieser Pneumonie der frühen Phase. Die bekannten
Risikofaktoren einer Aspiration durch verminderte Schutzreflexe oder die
endotracheale Intubation können die Häufung von Pneumonien nur bedingt
erklären. Bei diesen Patienten findet sich eine zentral induzierte
Immunsuppression mit einer eingeschränkten zellulären Abwehr bei verminderten
Leukozytenzahlen, einer Deaktivierung von Monozyten und Makrophagen, einer
verminderten Aktivität von T-Zellen und Natural-Killer-Zellen sowie eine
beeinträchtigte Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. Ausgangspunkt ist
die intrazerebrale Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine bei
Gewebsschädigung, die als Neurotransmitter über eine Aktivierung der
Hypothalamus-Hypophysen-Achse, des Sympathischen und Parasympathischen
Nervensystems eine Beeinträchtigung der systemischen Immunabwehr hervorrufen.
In Tierstudien konnte intrazerebrales IL-1β als starker Aktivator der
Immunreaktion identifiziert werden. Nach intrazerebraler Infusion von IL-1β
fand sich eine verminderte Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine, eine
verminderte T-Zell-Proliferation, eine vermehrte Ausschüttung von anti-
inflammatorischem IL-10, sowie eine vermehrte Zellinvasion in den Liquor. Ziel
der vorliegenden Studie im Rattenmodell war der Nachweis einer erhöhten
Pneumonierate bei Tieren, die intrazerebral IL-1β erhielten im Vergleich zu
Kontrolltieren mit Vehikelinfusion. Alle Tiere wurden der Implantation einer
ALZET-Pumpe unterzogen, die gleichmäßig die gewünschte Menge an
Zytokin/Vehikellösung produzierte. Nach 18 Stunden nach Beginn der
intrazerebralen Infusion erfolgte die intratracheale Bakteriengabe von
Streptococcus pneumoniae. Die Lungen wurden mikrobiologisch aufgearbeitet und
Bakterienkolonien und Zytokinkonzentrationen untersucht. Der Zeitpunkt der
maximalen systemischen Immunsuppression wurde anhand der IL-10-Konzentration
im Blut mittels Durchflusszytometrie auf 18 Stunden nach Beginn der
intrazerebralen Infusion bestimmt. Die Auszählung der Bakterienkolonien ergab
keinen signifikanten Unterschied zwischen Kontroll- und IL-1β-Tieren, jedoch
zeigte sich in der Bronchiallavage eine signifikante Minderung der pro-
inflammatorischen Zytokine IL-6, IL-1β, TNF-α und CINC. Obwohl sich keine
Unterschiede in der Zellzählung der Alveolarmakrophagen zeigten, bestand im
Differentialblutbild bei den IL-1β-Tieren ein granulozytäres Zellbild während
bei den Kontrolltieren ein lymphozytäres Zellbild vorlag. Insgesamt konnte bei
den IL-1β-Tieren keine erhöhte Pneumonierate festgestellt werden. Jedoch lässt
die signifikante Verminderung der pro-inflammatorischen Zytokine in der
Bronchiallavage auf eine Funktionsstörung der Alveolarmakrophagen nach
intrazerebraler IL-1β-Infusion schließen. Diese ist jedoch nicht ausreichend,
um eine Pneumonie hervorzurufen.Infections are a leading cause of death in patients with acute brain injury,
such as trauma, stroke or cerebral infection. It is well known that
neurosurgical patients often develop early onset pneumonia after brain surgery
or trauma. Infections after acute brain injury increase morbidity and
mortality. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influencae are found in most cases. Risk factors like dysphagia, aspiration
and mechanical ventilation are not sufficient to induce pneumonia. Patients
after brain injury show impaired T- and natural killer-cell activity, a
deactivation of macrophages and monocytes and reduced phagocytotic activity of
granulocytes. Brain injury leads to a local release of pro-inflammatory
cytokines activating three mechanisms modulating the CNS injury-induced
immunodepression: the sympathetic nervous system, the parasympathetic nervous
system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. In previous experiments we
demonstrated the immunosuppressive effect of intracerebral infusion of IL-1β.
This cytokine is produced in the brain after different types of brain injury.
It can act as neurotransmitters and develop direct effects on the central
nervous system. Moreover, IL-1β is a key cytokine in cerebral damage as well
as brain repair processes. We hypothize, that cerebral release of pro-
inflammatory cytokines induces the systemic production of anti-inflammatory
cytokines, especially IL-10. This may lead to systemic immunodepression and
influence pulmonary bacterial clearance and neutrophil recruitment. In order
to prove our hypothesis a special animal model was developed. Rats received a
continuous intracerebral infusion of IL-1β using ALZET-mini-pumps. After 18
hours they were infected with Streptococcus pneumoniae by intratracheal
injection. Lung tissue was prepared to differentiate bacterial burden,
clearance and neutrophile recruitment. Cytokines were measured in
bronchoalveolar lavage. With this paradigm we could show decreased pro-
inflammatory cytokine levels in the bronchoalveolar lavage in IL-1β\- treated
animals. However, blood cell counts were not diminished but an increase of
neutrophiles compared to lymphocytes in blood was demonstrated. Intracerebral
IL-1β-infusion leads to diminution of cytokines leading to an impairment of
neutrophil recruitment and cellular activity of alveolar-macrophages. However,
this immunodepression did not lead to pneumonia after bacterial challenge.
This suggests that immunodepression induced by intracerebral IL-1β is not
powerful enough to induce pneumonia in this model
