The release of wear particles from hip endoprosthesis with metal-on-metal
(MoM) bearing remains a clinical problem in hip arthroplasty. Bearing
components of MoM-endoprosthesis consist of a cobalt-chromium-molybdenum
(CoCrMo) alloy. Exposure to metallic wear products is related to multiple
adverse effects. Most dominant local effects are pseudotumor formation and
aseptic osteolysis, which leads to early implant loosening and represents the
most prevalent indication for revision surgery. Furthermore, acute neurotoxic
and cardiotoxic effects were described for patients who exhibit elevated
systemic Co-levels. The first aim of the study was the assessment of local
metal exposure. The second aim was isolating mesenchymal stromal cells (MSCs)
from bone marrow (BM) of in vivo exposed patients and evaluating these cells
regarding there viability, proliferation and differentiation capacity in
vitro. MSCs are the precursors of rather short-lived mineralizing osteoblasts
and therefore important for balanced bone homeostasis. The third aim was
evaluating the functionality of MSCs from non-exposed patients following in
vitro treatment with Cr(III) and/or Co(II) in relevant concentrations. The
underlying hypothesis was that patients with MoM-endoprosthesis are locally
exposed to Cr and Co and this exposure affects the functionality of MSCs.
Graphite furnace atomic absorption spectroscopy was used to determine metal
levels in periprosthetic tissue, synovial fluid and BM samples, which were
collected during revision surgery of patients, who exhibited at least on
osteolytic lesion. Exposure assessment demonstrated that the patients are not
only exposed to particulate but also to dissociated metals. Dissociated Cr and
Co were detected in all local compartments including BM. MSCs were isolated
from BM of exposed patients and compared to sex and age matched non-exposed
patients. In vivo exposed cells neither reveal differences in viability,
proliferation, migration nor in their capacity for chondrogenic or adipogenic
differentiation. However, the cells reveal an impaired capacity for osteogenic
differentiation, which was quantified by diminished matrix mineralization and
diminished cellular alkaline phosphatase (ALP) activity. In vitro treatment of
MSCs from non-exposed patients with dissociated Cr(III) and Co(II), in non-
cytotoxic but clinically relevant concentrations, confirmed these findings.
Impaired osteogenesis of MSCs is most likely one important element in the
pathogenesis of osteolysis. The results are potentially conferrable to other
relevant exposure scenarios, like the corrosion of taper joints in modular hip
implants. In preclinical testing of implant materials, not only the
biocompatibility of the bulk-materials, but also the kinetics and dynamics of
possible wear and corrosion products, should be evaluated to ensure maximum
patient safety.Die Freisetzung von Abriebpartikeln aus Hüftendoprothesen mit einer Metall-
Metall-Gleitpaarung (MoM) ist ein klinisches Problem in der Hüftendoprothetik.
Die Gleitpaarungskomponenten von MoM-Endoprothesen bestehen aus einer Cobalt-
Chrom-Molybdän Legierung (CoCrMo). Die Exposition gegenüber metallischen
Abriebprodukten ist mit einer Vielzahl von adversen Effekten assoziiert.
Dominante lokale Effekte sind Pseudotumorformationen und aseptische
Osteolysen, die zu einer frühzeitigen Lockerung führen und damit die häufigste
Indikation zur Revision von MoM-Endoprothesen darstellen. Des Weiteren wurden
akute neurotoxische und kardiotoxische Effekte bei erhöhten systemischen Co-
Spiegeln beschrieben. Das erste Ziel der Arbeit war die Bestimmung der lokalen
Metallexposition. Das zweite Ziel war es mesenchymale Stromazellen (MSCs) aus
dem Knochenmark (KM) von in vivo belasteten Patienten zu isolieren und in
vitro hinsichtlich ihrer Viabilität, Proliferation und ihres
Differenzierungspotentials zu untersuchen. MSCs sind Vorläuferzellen von
kurzlebigen matrixmineralisierenden Osteoblasten und damit wichtig für die
vitale Knochenhomöostase. Das dritte Ziel war es, MSCs von unbelasteten
Patienten in vitro gegenüber relevanten Mengen Cr(III) und/oder Co(II)
auszusetzten und ebenfalls hinsichtlich ihrer Funktionalität zu untersuchen.
Die zugrundeliegende Hypothese war, dass Patienten mit MoM-Gleitpaarung lokal
gegenüber Cr und Co exponiert sind und sich diese Exposition auf die
Funktionalität von MSCs auswirkt. Für die Bestimmung der lokalen
Metallspiegel, mittels Graphitrohr-Atomabsorptions-spektrometrie, wurde
periprothetisches Gewebe, Synovialflüssigkeit und KM während der
Revisionsoperation von Patienten mit mindestens einer osteolytischen Läsion
entnommen. Die Expositionsbestimmung zeigte, dass Patienten mit MoM-
Gleitpaarung sowohl gegenüber partikulärem, als auch gegenüber dissoziiertem
Cr und Co exponiert sind. Dissoziiertes Cr und Co wurde in allen lokalen
Kompartimenten, inklusive des KM, nachgewiesen. MSCs wurden aus dem KM der
belasteten Patienten isoliert und mit MSCs von alters- und geschlechts-
korrelierten unbelasteten Patienten verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass
in vivo exponierte Zellen nicht in ihrer Viabilität, Proliferation,
Migrationskapazität und in Ihrem Potential zur chondrogenen und adipogenen
Differenzierung eingeschränkt sind. Sie wiesen jedoch ein geringeres
osteogenes Potential auf, welches durch eine signifikant verminderte
Matrixmineralisierung und erniedrigter zellulärer Aktivität der alkalischen
Phosphatase (ALP) nachgewiesen wurde. Die in vitro Behandlung von MSCs
unbelasteter Patienten mit dissoziiertem Cr(III) und Co(II), in nicht
zytotoxischen jedoch klinisch relevanten Konzentrationen, bestätigte diese
Ergebnisse. Die beeinträchtigte Osteogenese von MSCs ist sehr wahrscheinlich
ein weiterer wichtiger Bestandteil der Pathogenese von Osteolysen. Die
erzielten Ergebnisse lassen sich möglicherweise auch auf andere
Expositionszenarien, wie die Korrosion von Konussteckverbindungen bei
modularen Hüftendoprothesen, übertragen. Um maximale Patientensicherheit zu
gewährleisten, sollte bei der präklinischen Testung von Implantatmaterialien
nicht nur die Biokompatibilität der Bulk-Materialien, sondern auch die Kinetik
und Dynamik von möglichen Abrieb- und Korrosionsprodukten evaluiert werden
