Introduction: Arteriogenesis is the rapid proliferation of pre-existing
collateral arteries and is nature´s most efficient rescue mechanisms to
compensate for the loss of arterial inflow under conditions of chronic
obstructive atherosclerotic disease. It differs from angiogenesis in
fundamental aspects: 1) The speed of arterial growth in diameter can
compensate for the deficit in blood flow of large conductance arteries, which
is not the case in angiogenic sprouting. 2) Arteriogenesis may be located at
non-ischemic zones and results in efficient collateral conductance arteries,
whereas angiogenesis is located in the region of ischemia 3) The increase in
biomechanical shear-rate is currently seen as the key mechanism to stimulate
collateral growth. Taking these fundamentals into account our clinical trials
in this thesis focused on following question: Is arteriogenesis a potential
therapeutic substrate to enhance myocardial tissue perfusion in patients?
Which parameters have to be taken into account to evaluate the collateral
macro-circulation as well microcirculation? Is it possible to transfer the
concept of shear-stress driven arteriogenesis into the cerebral circulation?
Methods: To detect the capacity of the myocardial perfusion and collateral
circulation invasive read-out parameters - pressure derived collateral flow
index, CFIp- and the microcirculatory index (IMR) were applied; to assess
functional relevance of coronary stenosis, fractional flow reserve was used.
Further cerebrovascular blood flow at rest and under ECP-therapy was
investigated with transcranial-dopplersonography. Results and Conclusion: The
results of these trials may be summarized as followed: Upon pre existing
coronary stenosis ECP significantly improves collateral conductance and
enhances flow reserve (the CFIp improved significantly from 0.08 +/- 0.01 to
0.15 +/- 0.02; P < 0.001; FFR-Index improved from 0.68±0.03 to 0.79±0.03;
p=0.001); while in the control group no change was observed. In patients with
severe epicardial stenosis microcirculation can only be assessed reliably if
collateral circulation is taken into account (CFIp r = 0.3, p = 0.046; FFR r =
-0.44, p = c0.03). The findings of ECP treatment in healthy probands are
summarized as: ECP does not enhance cerebral blood flow (59±10 vs. 58±13cm/s,
n.s.) but flow velocities through-out the ECP therapy are increased compared
to rest/baseline (increased shear-rate). Thus this thesis provides 3 important
novel findings: 1.External counterpulsation can induce adaptive collateral-
growth in patients with CAD and improve myocardial perfusion. 2. Given
significant epicardial stenosis microcirculatory indices are efficient in
detecting myocardial microcirculatory if collateral circulation in the region
of interest is taken into account 3. ECP-treatment increases flow-velocities
in the cerebral blood flow - giving rise to the assumption that ECP might
induce cerebrovascular arteriogenesis.Hintergrund: Arteriogenese ist ein positives outward-remodeling von prä-
existent angelegten kollateralen Anastomosen. Dieser Prozess zählt zu den
effizientesten Rescue-Mechanismen des Körpers, einen kompromittierten
Blutfluss wiederherzustellen. Arteriogenese unterscheidet sich wesentlich vom
Prozess der Angiogenese : 1) Die Geschwindigkeit der kollateralen
Proliferation kann einen gestörten Blutfluss in kurzer Zeit wiederherstellen.
2) Arteriogenese findet zumeist in Regionen statt, wo lediglich
Blutdruckgradienten vorliegen, nicht aber eine Gewebeischämie. Letztere
wiederum ist der wesentliche Auslöser von Angiogenese 3) die Zunahme der
intraarteriellen Scherrate ist der wesentliche arteriogene Biomechanismus.
Nimmt man diese Aspekte der Arteriogenese als experimentelle Basis von
kollateralem Wachstum, haben wir uns in der vorliegenden Dissertation mit
folgenden Fragen beschäftigt:1.) Sind Kollateralgefäße ein klinisches
Substrat, womit man therapeutisches Wachstum anregen kann? 2.) Welche
Parameter eignen sich therapeutische arteriogene Effekte bzw. auch die der
Mikrozirkulation zu erfassen? 3.) Kann man das Therapiekonzept der
Arteriogenese auf das Gehirn übertragen? 4.) Welche Rolle könnte die
Gegenpulsation bei der therapeutischen Erhöhung der Scherrate Rate spielen?
Methodisch kamen folgende Techniken zum Einsatz: Kollateraler-Index (CFIp) zur
Evaluation der kollateralen Konduktanz, Fraktionelle Flussreserve (FFR) zur
Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer Stenose, der
mikrozirkulatorische Index (IMR) auf mikrozirkulatorischer Ebene. Neurologisch
untersuchten wir den Effekt der Gegenpulsation auf die zerebrovaskuläre
Zirkulation mittels Doppler Fluß Analyse. Ergebnisse/Zusammenfassung: ECP
verbessert die kollaterale Zirkulation. Dieser Effekt wurde bei
gleichbleibender zugrundeliegender Stenose gemessen: Der CFIp verbesserte sich
signifikant von 0.08+/-0.01 auf 0.15+/-0.02; P < 0.001. In der Kontrollgruppe
hingegen keinen Veränderungen. Dazu passend verbessert sich der FFR-Index in
der ECP Gruppe von 0.68±0.03 auf 0.79±0.03 (p=0.001), aber nicht in der
Kontrollgruppe (p=0.4). Desweiteren fokussierten wir auf die optimale
Detektion des IMR bei Patienten mit einer stabilen KHK. Hierbei zeigte sich,
dass je besser die Kollateralisierung war, und je höhergradiger die Stenose,
umso mehr war der IMR vom gemessenen CFIp abhängig. Die Überschätzung des IMR
korrelierte dabei positiv mit dem CFIp (r=0.3, p=0.046). Im letzten Teil
unserer Versuche untersuchen wir den Effekt der ECP auf die zerebrovaskuläre
Zirkulation. Interessanterweise zeigte sich, dass sich die mittlere
Blutfließgeschwindigkeit unter ECP aufgrund der zerebrovaskuläre
Autoregulation nicht verändert. Analysiert man jedoch die
Blutflussgeschwindigkeitsprofile pro Herzzyklus, so zeigte sich eine erhöhte
Beschleunigung im arteriellen Einstroms bei gleichbleibender
Gesamtgeschwindigkeit. Dieser Befund ist von hoher Bedeutung da durch erhöhte
Scherraten zerebrovaskuläre Arteriogenese induziert werden kann
