# Inhaltsverzeichnis
Titel i
Inhaltsverzeichnis iii
I Grundlagen 1
1 Einleitung 3
2 Theoretische Grundlagen 7 3 Experimentelle Grundlagen 29 II Aminosäuren
37
4 Präparation und Messung 39 5 Asparagin 43 6 Glutaminsäure 59 7 Lysin
73 8 Prolin 87 9 Serin 103 10 Valin 121 11 Vergleichende Diskussion
der Aminosäuren 133 III Das Antithrombotikum Terbogrel 145
12 Terbogrel 147 Zusammenfassung 171
Summary 173
Literaturverzeichnis 175
Publikationen 183
A Parametertabellen 187# Zusammenfassung
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation konnten wichtige methodische
experimentelle Aspekte zur Entwicklung der Ladungsdichtebestimmung beigetragen
werden. Erstmalig konnte der Nachweis erbracht werden, daß mit der Kombination
Synchrotronprimärstrahlung/CCD-Flächendetektion elektronische Eigenschaften
einer Verbindung in kurzer Zeit zugänglich sind, deren Genauigkeit
vergleichbar oder höher ist als jene, die mit Punktdetektion erhalten wurden
und wochenlange Meßzeiten erforderten, was bis zu diesem Zeitpunkt in Frage
gestellt wurde. Dieses Ergebnis eröffnete die Perspektive, einerseits
vergleichende Studien an einer Reihe von Verbindungen einer verwandten Klasse
von Molekülen vorzunehmen, andererseits erschien es möglich,
Ladungsdichtebestimmungen auch an größeren biologisch relevanten Verbindungen
durchzuführen. In der vorliegenden Arbeit wurden beide Perspektiven verfolgt.
An sechs Aminosäuren wurden umfangreiche Ladungsdichtestudien durchgeführt,
die eine vollständige topologische Analyse der Elektronendichte unter
Einbeziehung intra- und intermolekularer Wechselwirkungen beinhalteten. Für
diese Verbindungsklasse wurde ein hoher Grad an Reproduzierbarkeit und
Transferierbarkeit von atomaren und Gruppeneigenschaften gefunden deren
Varianz sogar noch geringer ist, als jene aus ab initio-Rechnungen mit
unterschiedlichen Methoden und Basissätzen. Somit wurde ein experimenteller
Beitrag zur Unterstützung der Quantentheorie "Atoms in Molecules" geleistet.
Zudem konnten erstmalig am Beispiel der experimentellen dreidimensionalen
Laplacefunktion feine Ladungsdichtereorganisationen aufgrund schwacher
intermolekularer Wechselwirkungen visualisiert werden und somit Richtungen, in
denen chemische Wechselwirkungen und intermolekulare Erkennungsprozesse
favorisiert sind, bestimmt und charakterisiert werden.
Mit dem Antithrombotikum Terbogrel konnte eine größere biologisch und
pharmakologisch relevante Verbindung ebenfalls mit hoher Genauigkeit
elektronisch charakterisiert werden. Zudem konnte am Beispiel dieses
Wirkstoffes gezeigt werden, daß sogar eine konventionelle Röntgenquelle
zusammen mit flächenhafter Detektion, wie sie heutzutage zunehmend zur
Standardausstattung von Forschungslaboratorien gehört, für die genaue
experimentelle Ladungsdichtebestimmung größerer Moleküle geeignet ist und
somit diese Methode einem größeren Nutzerkreis zugänglich wird.
So konnten dank schneller Experimente, deren Zeitbedarf erheblich unter
demjenigen von vergleichbaren ab initio-Rechnungen liegen, quantitative
Ergebnisse auf elektronischem Niveau erhalten werden, wobei eine Zunahme an
Auflösung und Genauigkeit erzielt werden konnte. Neben den hier eingeführten
experimentellen Beiträgen zur Entwicklung der Ladungsdichtebestimmung trägt
die vorliegende Arbeit somit auch zum Molecular Modelling und Drug Design bei.# Summary
Within the framework of the present dissertation important methodological and
experimental aspects could be contributed to the development of charge density
determination. For the first time it could be proven that with the combination
of synchrotron primary radiation/CCD area detection electronic properties are
accessible in a short time and that the accuracy of these properties is
comparable or even superior to that obtained with point detection, requiring
measurement times of several weeks. This has been doubted so far. This result
opened the perspective on the one hand to do comparable studies on a class of
related compounds, on the other hand it seemed possible to perform charge
density studies on larger systems of biological importance. In this thesis
both perspectives were followed.
On six amino acids extensive charge density studies were performed including a
complete topological analysis of the charge density of all the intra- and
intermolecular interactions. For this class of compounds a high degree of
reproducability and transferability of atomic and group properties could be
found. The variance of these properties is even less than the one found when
using ab initio calculations with different methods and basis sets. Therefore
an experimental contribution to support the quantum theory of "Atoms in
Molecules" was given. For the first time fine charge density reorganizations
due to weak intermolecular interactions could be visualized with the help of
the threedimensional experimental Laplacian function and therefore directions
in which chemical interactions are favoured could be located and
characterized.
With the antithrombotic drug Terbogrel it was shown that a larger compound of
biological relevance could be characterized electronically with high accuracy.
In addition, taking the example of this drug, it could be shown that even a
conventional X-ray source combined with area detection, which is getting
nowadays common laboratory equipment, is suitable for charge density
determination of larger molecules und thus opens the method for a larger
community.
Quantitative results on the electronic level could be obtained due to fast
experiments, whose time consumption is far less than that of comparable ab
initio calculations. An enhancement of resolution and accuracy could be
reached. Besides the experimental contribution to the development in charge
density determination introduced here this work also contributes to the fields
of molecular modelling and drug design
