The common goal of these studies was optimizing antibiotic therapy for critically ill patients with secondary peritonitis. We focused on the pharmacokinetics of two common antibiotics, ceftriaxone and linezolid. The first study investigated the unbound concentrations of ceftriaxone in 20 ICU patients, treated with 2g daily, by a new ultrafiltration method and high-performance liquid chromatography (HPLC). All but one patient showed concentrations in published therapeutic ranges. Compared to healthy volunteers, the unbound fraction was higher in ICU patients. The highest fractions were found in patients with renal impairment and/or severe hyperbilirubinemia. The clearance was linearly correlated with the estimated glomerular filtration rate. After all, protein binding of ceftriaxone does not seem to have high influence on the question whether standard dosing of ceftriaxone for ICU patients is appropriate or not.
In the second study, plasma concentrations of linezolid were determined in 20 ICU patients treated with 600 mg twice daily. As measures of exposure to linezolid, area under the concentration-time curve (AUC) and trough concentrations (Cmin) were calculated and compared to published therapeutic ranges (AUC 200-400mg*h/L, Cmin 2-10mg/dl). Coadministration of inhibitors and inducers of cytochrome P450 and/or P-glycoprotein, which are suspected to influence pharmacokinetics of linezolid, was noted. Drug exposure was highly variable. Only a minority of patients had values within the target ranges. Coadministration of inhibitors was associated with a trend to higher drug-exposure. Patients treated with levothyroxine, an inductor of P-glycoprotein, showed exceedingly low drug exposure (AUC ~60 mg*h/L, Cmin < 0.4mg/L).
In the third study antibiotic regimens for treatment of secondary peritonitis were investigated for their presumed activity. We defined the “spectrum adequacy rate” (SAR) as the probability that all relevant pathogens in one patient are covered by the used antibiotic regimen. Data from 242 patients (88 community acquired, 154 postoperative cases) were obtained retrospectively. Enterococci were isolated in 47.1% of all patients, followed by Eschericia coli (42.6%), other enterobacteriaceae (33.1%) and anaerobes (29.8%). The susceptibility rates and SAR were lower in postoperative cases. The following regimens yielded a SAR>95 % when Enterobacteriaceae only were considered: piperacillin/tazobactam+gentamicin, cefotaxim (equivalent to ceftriaxone, only for community acquired cases), cefotaxim+gentamicin, meropenem+gentamicin or tigecyclin+ciprofloxacin. When also enterococci were considered, all betalactam based regimens required combination with vancomycin or linezolid for a SAR>95%.
These three studies showed, that there are population-specific particularities for both, pharmacokinetics and susceptibility of pathogens. This knowledge might be helpful in choosing an optimized antibiotic therapy.Das gemeinsame Ziel der vorliegenden Arbeiten war eine Optimierung antibiotischer Therapien kritisch kranker Patienten mit sekundärer Peritonitis. Der Fokus lag auf der Pharmakokinetik zweier gängiger Antibiotika, Ceftriaxon und Linezolid. Zum einen wurde bei 20 Intensivpatienten, unter Ceftriaxontherapie (2g täglich intravenös), die ungebundene Fraktion des Antibiotikums mittels Ultrafiltration und high-performance liquid chromatography (HPLC) bestimmt. Bei 19 Patienten zeigten sich Konzentrationen im publizierten sicher therapeutischen Bereich. Verglichen mit Proben gesunder Freiwilliger wurden generell höhere ungebundene Fraktionen gefunden. Die höchsten zeigten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und/oder Hyperbilirubinämie. Die Clearance korrelierte gut mit der glomerulären Filtrationsrate. Die Proteinbindung von Ceftriaxon scheint somit eine untergeordnete Rolle für die Frage zu spielen, ob Standarddosen bei Intensivpatienten angemessen sind oder nicht.
Zum anderen wurde bei 20 Intensivpatienten unter Linezolidtherapie (2x600 mg täglich intravenös) die totalen und ungebundenen Medikamentenspiegel bestimmt. Als Maß für die Linezolidexposition wurden die area under the concentration-time curve (AUC) und die Tal-Konzentrationen (Cmin) berechnet und mit publizierten therapeutischen Bereichen (AUC 200-400mg*h/L, Cmin 2-10mg/dl) verglichen. Komedikationen mit Inhibitoren bzw. Induktoren des CYP450 und/oder P-Glycoprotein (P-gp) wurden berücksichtigt, da diese in Verdacht stehen die Pharmakokinetik (PK) von Linezolid zu beeinflussen. Es zeigte sich eine deutliche Streuung bei den Medikamentenspiegeln, nur 6 Patienten zeigten Werte im therapeutischen Zielbereich. Eine Komedikation mit Inhibitoren des CYP450 und/oder P-gp ging tendenziell mit höheren freien Medikamentenspiegeln einher, wohingegen Patienten unter Levothyroxin, einem Induktor des P-gp, auffällig niedrige Werte boten (AUC ~60 mg*h/L, Cmin < 0.4mg/L).
In der dritten Arbeit wurde die prinzipielle Wirksamkeit antibiotischer Regime bei der Therapie von sekundären Peritonitiden untersucht. Als „spectrum adequacy rate“ (SAR) wurde die Wahrscheinlichkeit, alle bei einem Patienten nachgewiesenen relevanten Erreger durch ein angewandtes Antibiotikaregime abzudecken, definiert. Retrospektiv wurden die Daten von 242 Patienten (88 mit ambulant erworbener und 154 mit postoperativer Peritonitis) ausgewertet. In 47.1% der Fälle wurden Enterokokken isoliert, gefolgt von Escherichia coli (42.6%), anderen Enterobacteriaceae (33.1%), Anaerobiern (29.8%). Bei postoperativen Peritonitiden war sowohl die Sensibilität allgemein als auch die SAR geringer. Wurden nur Enterobacteriaceae berücksichtigt, lieferten folgende Therapieregime eine SAR >95%: Piperacillin/Tazobactam+Gentamicin, Cefotaxim (äquivalent zu Ceftriaxon; nur bei ambulant erworbenen Fällen), Cefotaxim+Gentamicin, Meropenem+Gentamicin oder Tigecyclin+Ciprofloxacin. Wurden zudem noch Enterokokken berücksichtigt, war für Therapieregime die auf Betalaktamantibiotika basierten eine Kombination mit Vancomycin oder Linezolid nötig um eine SAR >95% zu erzielen.
Es konnte gezeigt werden, dass sowohl bei der Pharmakokinetik als auch bei Häufigkeit und Sensibilität relevanter Pathogene populationsspezifische Unterschiede bestehen, deren Kenntnis für eine optimierte Antibiotikatherapie hilfreich sein kann
