Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a neurodevelopment
disorder, arising from a failure in embryonic neurogenesis, leading to
microcephaly at birth. All known genes implicated in this disorder are
involved in the monitoring of centrosome integrity. Mutations in the human
gene MCPH1, encoding microcephalin protein, cause primary microcephaly
associated with a unique cellular phenotype with premature chromosome
condensation (PCC). Microcephalin contains highly conserved BRCT domains and
has fundamental roles in cell cycle, chromosome condensation and DNA repair.
The PhD project included generation of the first mouse model of impaired
microcephalin function displaying the cellular phenotype of misregulated
chromosome condensation, mapping a candidate MCPH locus on chromosome
10q11.23-21.3, reporting on a functionally notable MCPH1 missense mutation,
p.Trp75Arg, with destabilizing effect on BRCT domain and identification of
three mutations in the ASPM gene for MCPH disorder type five: p.Arg3096X,
p.Arg1019X and the first reported missense variant p.Lys1862Gln. These results
together provide further biological evidence for the MCPH proteins essential
roles in brain development.Bei der autosomal rezessiven primären Mikrozephalie (MCPH) handelt es sich um
eine fetale Entwicklungsstörung des Gehirns, die sich bereits zum Zeitpunkt
der Geburt als Mikrozephalie manifestiert. Die bisher bekannten Gene sind in
die Kontrolle des Centrosoms involviert. Mutationen in dem MCPH1 Gen des
Menschen, das für das Protein Mikrozephalin kodiert, führen zu primärer
Mikrozephalie in Verbindung mit einem singulären zellulären Phänotyp: der
vorzeitigen Chromosomenkondensation (engl. premature chromosome condensation,
PCC). Mikrozephalin weist zwei hoch konservierte BRCT Domänen auf und spielt
eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus, der
Chromosomenkondensation und der DNA Reparatur. Im Rahmen dieser Promotion
wurde das erste Mausmodell mit einem Defekt im Mcph1 Gen generiert, das mit
einer fehlerhaften Chromosomenkondensation einhergeht. Zudem wurde ein neuer
MCPH Lokus auf Chromosom 10q11.23-21.3 kartiert sowie eine funktionell
bemerkenswerte missense Mutation im MCPH1 Gen, p.Trp75Arg, beschrieben, die
die sich negativ auf die BRCT Domäne auswirkt. Ferner wurden drei Mutationen
in dem MCPH5 (ASPM) Gen identifiziert, p.Arg3096X, p.Arg1019X und die erste
missense Variante p.Lys1862Gln. Insgesamt haben die Ergebnisse weitere Belege
für die grundlegende Rolle der MCPH Gene für die Gehirnentwicklung geliefert
