Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist mit weltweit zunehmender
Inzidenz eine der größten Herausforderungen in der Gesundheitsfürsorge.
Chronische Entzündung in den unteren Atemwegen wird als ein Hauptfaktor für
die Pathogenese und Progression der Erkrankung angesehen. Moraxella
catarrhalis ist ein COPD-assoziierter Erreger, der Exazerbationen und
bakterielle Kolonisierung der unteren Atemwege verursacht, welche im Verdacht
steht zu chronischer Entzündung beizutragen. Der epidermale Wachstumsfaktor-
Rezeptor (EGFR) ist in der COPD oft überexprimiert und wird assoziiert mit
muköser Hypersekretion, welche zur Atemwegsobstruktion beiträgt. In letzter
Zeit gibt es vermehrte Hinweise, dass EGFR auch proinflammatorische Prozesse
reguliert. Das Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, welche Bedeutung
EGFR für die M. catarrhalis-induzierte proinflammatorische Immunantwort in
Atemwegsepithelzellen hat. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Infektion mit M.
catarrhalis die Expression und Aktivierung des EGFR induziert. In Versuchen
mit dem EGFR-Inhibitor AG1478 und siRNA wies ich nach, dass die Aktivierung
des EGFR für die Produktion des proinflammatorischen IL-8 von großer Bedeutung
ist. Mittels Western-Blot stellte ich bei einer Inhibition des EGFR eine
Minderung der Aktivierung von ERK fest. Außerdem konnte ich zeigen, dass eine
Inhibition von EGFR bzw. ERK jeweils zu einer verminderten DNA-Bindung des
Transkriptionsfaktors NF-κB führte. Durch Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP)
wies ich eine verminderte Bindung von aktivem NF-κB an den IL-8-Promotor in
AG1478-behandelten Zellen nach. Zusammenfassend konnte ich zeigen, dass eine
Infektion mit Moraxella catarrhalis in Atemwegsepithelzellen eine erhöhte
Expression und Aktivierung des EGFR verursacht. Über einen EGFR/ERK/NF-κB-
abhängigen Signalweg wird die Produktion von proinflammatorischem IL-8
induziert. Die Inhibition der EGFR-Signalübermittlung in der COPD könnte ein
wichtiger Angriffspunkt nicht nur zur Behandlung der mukösen Hypersekretion
sondern auch zur Minderung der von bakteriellen Erregern ausgelösten
Atemwegsentzündung sein.Chronic obstructive lung disease (COPD) is a worldwide health care burden with
increasing incidence. Chronic lower airway inflammation is considered a major
cause for pathogenesis and disease progression. Moraxella catarrhalis is a
COPD associated pathogen leading to exacerbations and bacterial colonization
in the lower airways, which may contribute to chronic inflammation. The
epidermal growth factor receptor (EGFR) is often overexpressed in COPD and is
associated with mucous hypersecretion leading to airway obstruction.
Increasing evidence reveals EGFR also to be a regulator of inflammatory
processes. The goal of this study was to investigate the role of EGFR in the
Moraxella catarrhalis induced proinflammatory immune response in airway
epithelial cells. The results show, that an infection with M. catarrhalis
leads to the expression and activation of EGFR. In investigations with the
EGFR inhibitor AG1478 and siRNA I could demonstrate, that activation of EGFR
is essential for the production of proinflammatory IL-8. Using Western-Blot
analysis, I observed a decrease in ERK activation in response to EGFR
inhibition. Moreover, I found that inhibition of EGFR or ERK leads to a
decrease in DNA binding activity of transcription factor NF-κB. By chromatin
immunoprecipitation (ChIP) I detected reduced binding of active NF-κB to the
IL-8 promotor in AG1478-treated cells. In conclusion, I could show that an
infection of airway epithelial cells with Moraxella catarrhalis leads to
increased EGFR expression and activation. Via an EGFR/ERK/NF-κB dependent
pathway production of proinflammatory IL-8 is induced. The inhibition of EGFR
signaling in COPD could be an important target not only for treatment of
mucous hypersecretion but also to reduce airway inflammation caused by
bacterial pathogens