Die orale Infektion mit 100 Zysten T. gondii führt bei C57BL/6-Mäusen zu einer
Immunpathologie, die durch Pan-Ileitis und Tod der Mäuse innerhalb von 7-14
Tagen gekennzeichnet ist. Die Immunpathogenese der Infektion wird durch Th1-
(und/oder sog. Th17)-Zellen vermittelt und zeigt weitreichende Parallelen zur
Pathogenese des M. Crohn beim Menschen. Balb/c- und CBA/ca-Mäuse hingegen sind
resistent und erkranken nicht an einer Darmpathologie. Die kürzlich entdeckten
"Suppressor of Cytokine Signaling" (SOCS)-Proteine gelten als
immunmodulatorische Moleküle, die Zytokinwirkungen hemmen können. In der
vorliegenden Arbeit sollte die Frage geklärt werden, inwieweit a) sich die
Expression von SOCS-Proteinen und die Produktion proinflammatorischer Zytokine
zwischen naiven und infizierten Tieren der oben genannten Mausstämme
unterscheidet, b) wie sich die lokale von der systemischen Expression dieser
Immunmarker unterscheidet, und c) ob es eine Korrelation der SOCS-Expression
und der Produktion proinflammatorischer Zytokine mit der Morbidität, der
Schwere der histologischen Veränderungen und der Parasitenzahl im Ileum sowie
mit den Frequenzen bestimmter Leukozytenpopulationen gibt. Dazu wurden Tiere
der oben genannten Mausstämme oral mit 100 Zysten T. gondii infiziert und im
Verlauf der Infektion gewogen. An Tag 7 nach der Infektion wurden Milz, MLN
und Ileum der Tiere entnommen und die histologischen Veränderungen im Ileum,
die Anzahl der Parasiten sowie die Konzentrationen der wesentlich an der
Pathologie beteiligten Zytokine IFN-γ, IL-6 und IL-23p19 bestimmt. Weiterhin
wurden die Expressionen von SOCS-1 und SOCS-3 sowie die relativen Frequenzen
bestimmter Leukozytenpopulationen bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass die
orale Infektion mit 100 Zysten T. gondii zu einer Induktion des Th1-Zytokins
IFN-γ und der "Th17"-Zytokine IL-6 und IL-23p19 führt, die genetisch reguliert
ist. Die lokalen Konzentrationen der "Th17"-Zytokine, nicht aber die des
Th1-Zytokins IFN-γ korrelierten hierbei mit Morbidität, histopathologischen
Veränderungen und Parasitenlast im Ileum der Mäuse sowie mit einer erhöhten
Frequenz von Makrophagen. Dies sollte auf eine wichtigere Rolle für die
"Th17"- als für die Th1-Immunantwort bei der Entstehung der Pathologie
hindeuten. Systemisch waren die Konzentrationen sowohl der Th1- als auch der
"Th17"-Zytokine hingegen bei den resistenten Mausstämmen höher als bei den
suszeptiblen Mäusen. Ebenso konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal
gezeigt werden, dass es in vivo unter der Infektion mit T. gondii zu einer
Induktion von SOCS-1 und SOCS-3 kommt, die mit der Produktion der
proinflammatorischen Th1- und "Th17"-Zytokine in lokalen und systemischen
Kompartimenten korreliert und daher vermutlich als Reaktion auf erhöhte
Zytokinkonzentrationen zu betrachten ist. Auffällig war insbesondere eine bei
den suszeptiblen Mäusen signifikant erhöhte lokale Induktion von SOCS-3, für
das eine spezielle regulatorische Rolle von IL-6 angenommen wird.In C57BL/6 mice, oral infection with 100 cysts of T. gondii leads to severe
ileitis and death of the mice within 7-14 days. The immunopathology of this
infection is mediated through Th1 (and/or Th17) cells and shows fundamental
similarities to the pathogenesis of human Crohn's Disease. Balb/c und CBA/ca
mice, however, are resistant to the infection and do not develop an intestinal
pathology. The recently discovered "`Suppressor of Cytokine Signaling"' (SOCS)
proteins are immunomodulatory molecules which have the ability to inhibit
cytokine effects. The purpose of this paper was to identify how a) the
expression of SOCS proteins and the production of proinflammatory cytokines
differs between infected and wildtype mice of the above mentioned haplotypes,
b) how local expression of these immune markers differs from systemic
expression, and c) if there is a correlation between SOCS expression and the
production of proinflammatory cytokines on one hand, and the morbidity, the
severity of the histopathological changes, the number of parasites in the
ileum, as well as the frequency of certain leukocyte populations on the other
hand. Therefore, mice of the above mentioned haplotypes were infected orally
with 100 cysts of T. gondii and weighed during the course of infection. On day
7 post infection, spleen, mesenterial lymph nodes, and ileum were harvested
and histophathological changes in the ileum, as well as concentrations of
IFN-γ, IL-6, and IL-23p19 were determined. Furthermore, SOCS-1 and SOCS-3
expressions and relative frequencies of certain leukocyte populations were
determined. It could be demonstrated that oral infection with 100 cysts of T.
gondii leads to induction of the Th1 cytokine IFN-γ and the "Th17" cytokines
IL-6 and IL-23p19, which is genetically regulated. Local concentrations of the
"Th17" cytokines, but not of the Th1 cytokine IFN-γ, correlated with the
morbidity, the histopathological changes, the parasite load in the ileum, as
well as an increased frequency of macrophages. These findings point towards a
more important role of the "Th17" cytokines compared to the Th1 immune
response in the pathogenesis of the infection. Systemically, concentrations of
both the Th1 and the "Th17" cytokines were, however, increased in resistant as
compared to susceptible mice. Furthermore, it could be demonstrated for the
first time that infection with T. gondii leads to an induction of SOCS-1 and
SOCS-3 in vivo which correlated with the production of proinflammatoriy Th1
and "Th17" cytokines in local and systemic compartments. The increased SOCS
expression can be interpreted as reactive to increased cytokine
concentrations. Remarkably, SOCS-3, which has been attributed a specific
regulatory role for IL-6, was significantly increased in susceptible mice
