Für die Therapie des Mammakarzinoms sind in den letzten Jahren zunehmend die
molekularen Subtypen (luminal, HER2-positiv, triple negativ) relevant. Trotz
der multimodalen Therapiemöglichkeiten des Mammakarzinoms existiert weiterhin
ein Bedarf für zielgerichtete Therapien. Insbesondere die Tumore von
Patientinnen mit einem triple negativen, evtl. zusätzlich BRCA-mutierten
Mammakarzinom zeigen oft einen besonders aggressiven Verlauf. Bei Patientinnen
mit luminalen Tumoren sollte man hingegen durch eine adäquate
Risikostratifizierung eine Übertherapie vermeiden, um diesen eine unnötige
Chemotherapie zu ersparen. In der hier vorliegenden Habilitationsschrift haben
wir prädiktive und prognostische Marker des Mammakarzinoms sowohl auf
Protein-, als auch auf mRNA-Ebene untersucht. Eine starke Expression der
PARP-1 war signifikant mit einem aggressiveren Tumortyp assoziiert. Diese war
in unserem Kollektiv zusätzlich prädiktiv für das Ansprechen auf eine
neoadjuvante Chemotherapie und stellte sich als negativer prognostischer
Faktor bezogen auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben dar. Bei
Patientinnen mit BRCA-Mutation im Vergleich zu Patientinnen mit sporadischen
Tumoren beobachteten wir eine stärkere PARP-Expression. Dies unterstützt die
Hypothese der synthetischen Letalität der PARP-Inhibitoren. Unsere Ergebnisse
sind die Basis für weitere Studien mit PARP-Inhibitoren im Mammakarzinom, u.
a. für die geplante neoadjuvante GeparOla- Studie. Der Östrogen- und
Progersteronrezeptor sind zusammen mit HER2 relevante prognostische und
prädiktive Faktoren im Mammakarzinom. Für eine quantitative Bestimmung dieser
führten wir ergänzende Untersuchungen auf mRNA-Ebene mittels einer neuen,
Xylol-freien roboterbasierten Methode durch. Wir konnten zeigen, dass die
Bestimmung dieser Faktoren auch noch in 21 Jahre altem FFPE-Gewebe möglich ist
und eine gute Konkordanz mit den immunhistochemischen Ergebnissen, dem
aktuellen Goldstandard in der Bestimmung, zeigt. Genexpressionstests haben zur
Risikobewertung insbesondere bei den luminalen Tumoren als Ergänzung zu den
übrigen klinisch-pathologischen Parametern in der klinischen Praxis an
Bedeutung gewonnen. Durch Verzicht auf eine adjuvante Chemotherapie können mit
Hilfe der Genexpressionstests Übertherapien vermieden, andererseits jedoch
auch besonders aggressive Tumore identifiziert und ergänzend therapiert
werden. Für den EndoPredict®-Test konnten wir in unserer Studie eine hohe
Konkordanz zwischen der dezentralen und zentralen Bestimmung der für den Test
relevanten Genexpressionen zeigen. Alle teilnehmenden pathologischen Institute
ordneten die Proben der korrekten Risikogruppe zu. Ergänzend untersuchten wir
die Auswirkungen des EndoPredict®-Tests auf die Therapieentscheidung. Das
Ergebnis des EndoPredict®-Test war in unserer Arbeit mit einem deutlichen
Einfluss auf die Therapieentscheidung assoziiert. Zusammenfassend haben wir
die Grundlage für neue Therapieansätze mit der PARP-1 durch die
immunhistochemischen Untersuchungen mit diesem Enzym erweitert. Weiterhin
zeigten wir mit Hilfe eines standardisierten Genexpressionstests die
Auswirkungen dieser neuen Methode auf die Therapieentscheidung durch die
bessere Risikostratifizierung.The molecular subtypes (luminal, HER2-positive, triple negative) are
considerable factors for therapy decisions in breast cancer patients. There is
a need to newer, targeted therapies despite the multifaceted therapy options.
Especially the tumors of patients with a triple negative breast cancer often
exhibit a particular aggressive progress. On the other hand, one should avoid
overtherapy with an adequate risk estimation especially in patients with
luminal tumors to prevent these patients from an unnecessary chemotherapy.
Here, we evaluated predictive and prognostic factors in breast cancer on
protein as well as on mRNA-level. A strong expression of PARP-1 was
significant associated with an aggressive tumortype. Furthermore, these tumors
showed a higher response to neoadjuvant chemotherapy but also a reduced
disease-free and overall survival. Patients with BRCA-mutated tumors revealed
a stronger PARP-expression compared with patients with sporadic tumors. This
supports the hypothesis of synthetic lethality of PARP-inhibitors. Our results
are the basis of further studies with PARP-inhibitors in patients with breast
cancer, e.g. for the planned GeparOla study. The estrogen and progesterone
receptor as well as HER2 are important predictive and prognostic factors in
breast cancer. We did an additional study on mRNA-level to achieve a
quantitative result with a new, fully automated and xylene-free method. We
could show that RNA isolation was even sufficient in 21 years old formalin-
fixed, paraffin embedded tissue and PCR analyses for the three factors were
successful. Additionally, we showed a good concordance with the
immunohistochemistry results. Gene expression analysis are more and more
important for therapy decisions in clinical routine beside the known clinical
and pathological parameters in patients with luminal breast cancers. By
disclaiming an adjuvant chemotherapy on the one hand, overtherapies will be
avoided. On the other hand, very aggressive tumors could be detected and could
undergo an intensive chemotherapy. We could show a high concordance for the
EndoPredict®-test between central and decentral analysis. All participating
institutes made a correct risk classification of the samples. Furthermore, we
analyzed the decision impact of the EndoPredict®-test. The result of the
EndoPredict®-test was associated with a considerable influence on therapy
decision in our study. In summary, we expanded the basis for new therapy
approaches with PARP-1 by our immunohistochemistry results. Additionally, we
showed with a standardized gene expression analyses the decision impact across
better risk stratification
