Die endotheliale Dysfunktion ist ein Merkmal vieler kardiovaskulärer
Erkrankungen und gekennzeichnet durch die Einschränkung der endothelabhängigen
Vasorelaxation. Das Ubiquitin-Proteasom-Syste(UPS) ist der wichtigste Abbauweg
intrazellulärer Proteine und an der Regulation einer Vielzahl zellulärer
Prozesse beteiligt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass niedrigdosierte,
nicht toxische Proteasominhibition zu einem endothelprotektiven
Expressionsmuster in Endothelzellen führt. Es wird daher die Hypothese
aufgestellt, dass niedrigdosierte Proteasominhibition eine endotheliale
Dysfunktion vehindern kann. Der Einfluss von Proteasominhibitoren auf die
endotheliale Dysfunktion wurde an isolierten aortalen Gefäßringen der Ratte
untersucht. Die Induktion einer endothelialen Dysfunktion erfolgte durch
Inkubation der Gefäßringe mit TNF-alpha für 48 Stunden. Die Vasorelaxation
wurde im Organbad mit Acetylcholin und Papaverin nach Phenylephrin-
Vorkontraktion unter isometrischen Bedingungen untersucht. Dabei führte TNF-
alpha zu einer dosisabhängigen Abnahme der endothelabhängigen Vasorelaxation.
Die Koinkubation der Ringe mit TNF-alpha und dem Proteasominhibitor MG132
konnte die Abnahme der endothelabhängigen Vasorelaxation dosisabhängig
verhindern. Mit dem Proteasominhibitor MG262 wurden die Ergebnisse bestätigt.
Weiterführende Untersuchungen zeigten eine verminderte Expression von NAD(P)H
-Oxidase-Untereinheiten sowie verstärkte Expression der Superoxiddismutase
unter Proteasominhibition, was zu einer signifikanten Abnahme der
Superoxidanion-Produktion führte. Trotz verbesserter endothelabhängiger
Vasorelaxation der Gefäßringe war die Expression der endothelialen NO-Synthase
unter Proteasominhibition vermindert, wohingegen die Expression des potenten
Vasokonstriktors Endothelin-1 durch Proteasominhibition reduziert wurde.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Proteasominhibition die Entstehung
einer TNF-alpha induzierten endothelialen Dysfunktion verhindert.
Antioxidative Eigenschaften und die Senkung der Endothelin-1 Expression
konnten potentiell verantwortlich gemacht werden.Endothelial dysfunction is a hallmark of a number of cardiovascular diseases
and characterized by impaired endothelium-dependent vasorelaxation. The
ubiquitin-proteasome system (UPS) is the major pathway for intracellular
protein degradation and is involved in the regulation of numerous cellular
processes. Recent studies showed endothelium-protective effects of low-dose
proteasome inhibition in endothelial cells. Therefore it is hypothesized that
low-dose proteasome inhibition prevents the devolpment of endothelial
dysfunction. The influence of proteasome inhibition on endothelial dysfunction
was investigated in rat aortic rings. Endothelial dysfunction was induced by
incubation of rat aortic rings with TNF-alpha for 48 hours. Vascular
reactivity was investigated in isometric tension studies. TNF-alpha dose-
dependently reduced endothelium-dependent vasorelaxation. Co-incubation of
aortic rings with TNF-alpha and proteasome inhibitor MG132 dose-dependently
prevented endothelial dysfunction. Similar results were obtained by incubation
with proteasome inhibitor MG262. Further investigations showed a reduced
expression of NAD(P)H oxidase subunits and enhanced expression of the
superoxide dismutase (SOD1), leading to a significantly reduced superoxide
anion production. Despite improved endothelium-dependent vasorelaxation of rat
aortic rings under proteasome inhibition, expression of endothelial nitric
oxide synthase (eNOS) was reduced. On the other hand, expression of the potent
vasoconstrictor endothelin-1 was reduced in proteasome inhibitor treated
rings. In conclusion, proteasome inhibition prevents TNF-alpha induced
vascular dysfunction in rat aortic rings. Potential mechanisms involve
antioxidative properties and suppression of endothelin-1 levels
