Einleitung:
Aggressive Fibromatosen bzw. Desmoidtumoren sind gutartige, jedoch lokal invasive Tumoren. Aktuelle Therapiestandards beinhalten primär die radikale Exzision, wobei Resektionen in toto teilweise nur schwer zu erzielen sind. Inkomplette Resektionen führen oft zu Rezidivtumoren, welche nicht selten wiederholte Resektionen und adjuvante Radiotherapie erfordern. Hormonelle Therapien gelten teilweise als vielversprechend, bedürfen aber weiterer Evidenz. Das hier untersuchte DNA-Reparaturenzym Poly Adenosin Diphosphat Ribose Polymerase-1 (PARP-1) verfügt über therapeutisches Potential, wie bereits erste Therapierfolge mit PARP-Inhibition in anderen Entitäten, besonders Karzinomen und ausgewählten Sarkomen, erwiesen.
Methodik:
In dieser Studie, evaluierten wir retrospektiv die Expression von vier Hormonrezeptoren, Östrogenrezeptoren (ER) α und β (ESR1 und -2), Progesteronrezeptor (PR) sowie Androgenrezeptor (AR), als auch PARP-1, mittels Immunhistochemie und quantitativer RT-PCR in Gewebeproben ausgewählter Desmoidfibromatosen (n=69). Mittels Immunoreaktivitätsscore (IRS) determinierten wir die Färbereaktivität. Die Ergebnisse der PCR wurden numerisch als auch mit definierten Cutoffs analysiert. Die Expressionsmuster korrelierten wir hinsichtlich der Prognoserelevanz mit klinisch-pathologischen Parametern.
Ergebnisse:
Die analysierten Hormonrezeptoren zeigten nahezu keine Reaktivität in der Immunhistochemie. Einzig ER-β zeigt eine zytoplasmatische partiell positive Expression. PARP-1 zeigte variable nukleäre Positivität in allen gefärbten Proben mit IR-Werten von bis zu 6. Die RT-PCR zeigte signifikant höhere Expression von ESR2 (p=0,035) und AR (p=0,005) in mittelgroßen Tumoren (51-100 mm) verglichen mit kleineren Tumoren (< 51 mm). Primär- im Vergleich zu Rezidivtumoren zeigten stärkere AR-Expression in der RT-PCR (p=0,01). Dazu war die Expression des AR höher in intra- verglichen mit extraabdominellen Tumoren (p=0,01). Univariate Überlebensanalysen ergaben, dass höhere Expression von ESR1 mit kürzerem Gesamtüberleben verbunden ist (p=0,005). Multivariate Analysen zeigten, dass höhere PARP-1 Expression mit früheren Rezidiven assoziiert ist (p=0,003).
Schlussfolgerung:
Unsere Untersuchungen zeigen, dass eine höhere PARP-1-Expression in unserem Kollektiv mit einer schlechteren Prognose im Sinne eines verkürzten rezidivfreien Überlebens assoziiert ist. Die PARP-1 könnte daher ein interessantes Target einer neuen individualisierten Therapie sein. Der Hormonrezeptorstatus erscheint - nach den Ergebnissen unserer Arbeit - von geringer prognostischer Relevanz.Agressive Fibromatoses or desmoid tumors are benign, but locally invasive entities. State of the art therapy is mainly radical surgery, however incomplete resections are common. Incomplete surgery frequently results in recidive tumors, which request repeated resections and often adjuvant radiotherapy. Hormone modifying therapy needs further evidence, but seems to be promising. The investigated DNA repairing enzyme Poly Adenosine Diphosphate Ribose Polymerase-1 (PARP-1) might contain therapeutic potential, as shown in the successful treatment of several entities, e.g. selected carcinomas and sarcomas, by PARP-inhibition.
Methods:
In this study, we investigated the expression of four hormone receptors (estrogen receptors (ER) α and β (ESR1 and -2), progesterone receptor (PR), androgen receptor (AR)) as well as PARP-1 via immunohistochemistry and quantitative RT-PCR in tissue samples (n=69) of desmoid tumors. The results of the PCR were analysed numerically and with defined cutoffs. We determined the extent of immunohistochemical reactivity using the immunoreactivity score (IRS). Finally we correlated the expression patterns with clinical-pathologic parameters to determine prognostic factors.
Results:
The analysed hormone receptors showed almost no reactivity in immunohistochemistry. Solely ER-β showed partial cytoplasmic reactivity. PARP-1 revealed variable nuclear positivity with IRS ranging up to 6. PCR showed significantly higher expression of ER-β (p=0,035) and AR (p=0,005) in tumors with median tumor size (51-100 mm) compared to smaller tumors (< 51 mm). Primary tumors compared to relapse tumors showed stronger expression of AR in PCR (p=0,01). Moreover, expression of AR was higher in intra- compared to extraabdominal tumors (p=0,01). Univariate survival analysis showed higher expression of ER-α was associated with shorter survival (p=0,005). Multivariate analyses showed that higher PARP-1 expression was associated with earlier recurrence (p=0,003).
Conclusion:
According to this study PARP-1 expression is associated with poorer prognosis, i.e. faster recurrence. PARP-1 could be an interesting target for a personalized therapy. In this study the expression of hormone receptors was of minor prognostic relevance
