Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Literaturverzeichnis
Zusammenfassung
Summary
Abkürzungen
Danksagung und ErklärungRegulatorische T Zellen sind ein zentrales Element bei der Kontrolle der
peripheren immunologischen Selbst-Toleranz in Säugetieren. Aufgrund ihrer
speziellen Eigenschaften überwachen sie im Zusammenspiel mit weiteren Zellen
des Immunsystems wie z.B. dendritischen Zellen (DC) und natürlichen killer T
Zellen (NKT) zahlreiche Immunreaktion und sind in der Lage CD4+ und CD8+ T
Zellen als auch B Zellen spezifisch zu regulieren. Im Thymus entstandene
natürliche CD25+ CD4+ regulatorische T Zellen (Treg) scheinen bei diesem
Prozess eine Hauptrolle einzunehmen. Mit dieser Analyse wurde gezeigt, dass
Treg Zellen entgegen früheren Vorstellungen eine heterogene Population
darstellen. Anhand der Expression vom Chemokinrezeptor CCR6 kann eine neue
Subpopulationen von Effektor-Gedächtniszell ähnlichen Treg (TREM) definiert
werden. Diese Treg Subpopulation zeigt einen charakteristischen
Gedächtniszell-Phänotyp und weitere typische Eigenschaften, die sie von CCR6
negativen Treg, welche einen vorwiegend naiven Phänotyp zeigen, unterscheidet.
TREM entstehen nach Antigenkontakt im Beisein weiterer Faktoren aus CCR6
negativen Treg und scheinen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von
peripheren Inflammationen im entzündeten Gewebe einzunehmen. Hier scheinen sie
die direkten Gegenspieler von konventionellen Effektor-Gedächtniszellen (TEM)
zu sein. Neben dem typischen Gedächtniszell Phänotyp unterscheidet sich diese
Population auch funktionell von CCR6 negativen Treg. Im Gegensatz zu CCR6-
CD25+ T Zellen exprimieren TREM nach wiederholten Antigenkontakt hohe Mengen
an IL10 und haben die Fähigkeit eine IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)
Expression nach Ko-Kultivierung in CD11c+ DC zu induzieren. Eine zur Maus
analoge Population von CCR6+ TREM kann auch im Menschen gefunden werden.
Humane Effektor-Gedächtniszell ähnliche Treg können zusätzlich über eine hohe
CLA (cutaneous lymphocyte antigen) und niedrige α4 Integrin (CD49d) Expression
definiert werden. Sie zeigen die höchste Foxp3 Proteinexpression unter
CD25high regulatorischen CD4+ T Zellen und scheinen daher möglicherweise die
effektivste Treg Population im Menschen zu sein. Die differentielle
Adhäsionsmolekül Ausprägung ermöglicht eine selektive Kontrolle der Treg oder
effektor T Zell- (Teff) Rekrutierung zum Entzündungsherd und scheint somit ein
entscheidender Faktor zur Steuerung der Balance zwischen Treg und Teff zu
sein. Auch im Thymus kann eine CCR6 Expression auf CD25+ ausprägenden T Zellen
nachgewiesen werden. Die Chemokinrezeptor Expression scheint im Gegensatz zur
peripheren CCR6 Ausprägung jedoch transient zu sein und eine besondere Stufe
während der Reifung von Treg Vorläuferzellen zu markieren. CCR6+ Thymozyten
exsprimieren noch intermediäre Mengen von CD8 und zeigen einen aktivierten,
unreifen Phänotyp, während sie schon voll funktionsfähig sind und hohe Mengen
an Foxp3 ausprägen. Interessanterweise kann mit zunehmenden Alter der Tiere
eine höhere Anzahl an CCR6+ Treg Vorläuferzellen im Thymus detektiert werden.
CCR6+ CD25+ Thymozyten stellen daher wahrscheinlich eine Vorstufe von reifen
Treg Vorläuferzellen dar, die möglicherweise im Zusammenhang mit einem
speziellem Selektionsmechanismus im Thymus steht.Regulatory T cells are a central element for the control of the peripheral
immunological self-tolerance in mammals. Based on their special
characteristics they are able to control numerous immune reactions. By the
interplay with other cells of the immune system like e.g. dendritic cells (DC)
and natural killer T cells (NKT) they are able to specifically regulate CD4+ T
cells, CD8+ T cells and B cells. CD25+ natural regulatory T cells (Treg)
emerge in the thymus and seem to take a leading role in this process. With
this analysis it was shown that Treg cells represent a heterogeneous cell
population contrary to past studies. Based on the expression of the
chemokinereceptor CCR6, a new subpopulation can be defined as effector/memory-
like Treg (TREM). This Treg subpopulation shows characteristic effector/memory
phenotype as well as further typical traits, that distinguishes it from CCR6
negative Treg, which show a predominantly naive phenotype. TREM develop after
antigen contact, most likely in the presence of additional factors from CCR6
negative Treg and seem to take an important role in the control of peripheral
inflammations directly within inflamed tissues. Here they seem to be the
direct counterparts of conventional effector/memory cells (TEM). In addition
to the typical memory phenotype, this population also differs functionally
from CCR6 negative Treg. In contrast to CCR6- CD25+ T cells, TREM express,
after repeated antigen contact, high quantities of IL10 and are able to induce
IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) expression of CD11c+ DC after co-cultivation
with these cells. An analogous population to the mouse CCR6+ TREM can also be
found in humans. Human effector/memory-like Treg can be defined additionally
by a high expression of CLA (cutaneous lymphocyte antigen) and a low alpha4
Integrin (CD49d) expression. They show the highest Foxp3 protein expression of
CD25high regulatory CD4+ T cells and therefore seem to be the most effective
Treg population in humans. The differential adhesionmolecule expression
enables a selective control of the Treg or effector T cell (Teff) recruitment
to the inflamed tissue and seems to be therefore a decisive factor for the
control of the balance between Treg and Teff. Also in the Thymus, CCR6 can be
found on CD25+ expressing T cells. The chemokinereceptor expression however
seems to be transient in contrast to the peripheral CCR6 expression and marks
a special step during the maturation of Treg precurser cells. CCR6+ thymocytes
still express intermediate levels of CD8 and they show an activated, premature
phenotype, although they express high quantities of Foxp3 and are fully
functional. Interestingly, a higher amount of CCR6+ Treg in the Thymus can be
detected with increasing age. CCR6+ CD25+ thymocytes appear therefore to
represent an initial stage of Treg precursers, that stands most likely in
connection with a special selection mechanism of these cells in the thymus
